Lasermikrodissektionsmikroskop
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration beim Morbus Parkinson: Die Antragsteller zeigten zuvor, dass es sowohl beim Altern als auch beim M. Parkinson zu einer erheblichen Akkumulation von Deletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA) in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra kommt. In den Folgeprojekten wurden diese Ergebnisse mit Hilfe des genehmigten Gerätes erweitert und die selektive Vulnerabilität von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra gezeigt. In einem innovativen Ansatz mittels Expressionsanalyse einzelner Neurone und einer angeschlossenen Assoziationsanalyse wurde PDXK als ein Kandidatengen für den M. Parkinson identifiziert. Durch die erweiterte Analyse jüngerer gesunder Kontrollen wurden pathologisch alterierte Signalwege bei der dopaminergen Degeneration im Alter und beim M. Parkinson nachgewiesen. Folgeprojekte unter Verwendung von humanem und murinem post mortem-Gewebe sind in Bearbeitung. Molekulare Mechanismen der Alterung des vestibulären Systems: Schwindel und Gleichgewichtsstörungen sind mit einer Prävalenz von ca. 18% der über 85jährigen häufige Altersbeschwerden. Es wird von einer altersabhängigen Degeneration des vestibulären Systems ausgegangen (Presbyastasis). Histopathologische Studien zeigen entsprechend eine altersabhängige Degeneration von Haarzellen in den vestibulären Endorganen, den Nervenzellen des Ganglion vestibulare und den vestibulären Hirnstammkernen. Die molekularen Mechanismen sind weitgehend ungeklärt und kausale Therapien existieren nicht. Die Arbeitshypothese ist, dass die altersassoziierte Dysfunktion des vestibulären Systems durch eine mitochondriale Schädigungen mitverursacht ist. Mittels Einzelzellanalyze werden aktuell in vergleichenden Studien an humanem und murinem post mortem-Gewebe die molekularen Grundlagen der altersabhängigen Degeneration des vestibulären Systems untersucht. Molekulare Mechanismen der Sarkopenie: In einem komplementären Ansatz werden mittels LMD und Expressionsanalyse aus humanem Muskelgewebe die molekularen Mechanismen mitochondrialer Muskelerkrankungen (z.B. chronisch progressive externe Ophthalmologie, CPEO) und des altersbedingten Muskelschwunds (Sarkopenie) untersucht. 'Proteomics' und 'Genomics' bei Muskelerkrankungen: In diesem Projekt werden pathologische Proteinaggregate mittels LMD und Proteom-Analyse charakterisiert. Das Projekt konzentriert sich auf die Identifikation und Charakterisierung der mit dem 'four and a half LIM domain' Gen (FHL1) assoziierten Myopathien, darüber hinaus erfolgt jedoch auch der Vergleich zu bekannten und bis dato unbekannten Proteinaggregat-Myopathien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Dopaminergic midbrain neurons are the prime target for mitochondrial DNA deletions. J Neurol 2008; 255:1231-5
Bender et al.
- Single-cell expression profiling of dopaminergic neurons combined with association analysis identifies pyridoxal kinase as Parkinson's disease gene. Ann Neurol 2009; 66:792-8
Elstner et al.
- Analysis of the stage specific transcriptome in adult hippocampal neurogenesis. SFN 2010
Uttenhaler et al.
- Expression analysis of dopaminergic neurons in Parkinson's disease and aging links transcriptional dysregulation of energy metabolism to cell death. Acta Neuropathol 2011; 115:7129-35
Elstner et al.
- Involvement of DJ-1 in the regulation of energy metabolism. Euromit 2011
Kuhm et al.
- Transcriptional response to mtDNA deletions in human muscle. DGM 2011
Elstner et al.
- Whole genome expression analysis reveals induction of DNA damage and cell-cylce genes in human muscle fibers harboring mtDNA deletions. Euromit 2011
Elstner et al.
