Analyse von strukturellen und nicht-kodierenden Varianten bei Patienten mit Fehlbildungen der Extremitäten

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Mundlos, seit 6/2018
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 60802772

Angeborene Fehlbildungen der Extremitäten sind in ihrem Erscheinungsbild vielfältig und in ihrer Ursache äußerst heterogen. In der ersten Förderphase konnten wir unsere Ausgangshypothese, dass Extremitätenfehlbildungen durch Kopienzahlveränderungen („copy number variations“, CNVs) bedingt sein können, bestätigen. Wir konnten bei einer Reihe von Erkrankungen die Assoziation von bisher unbekannten Genen mit Extremitätenfehlbildungen identifizieren, sowie die Duplikation von nicht kodierenden konservierten Elementen (CNEs) als einen neuen Mutationsmechanismus beschreiben und zeigen, dass CNVs als Suszeptibilitätsfaktoren für Fehlbildungen fungieren können. Ziel des Fortsetzungsantrages ist zum einen die Fortführung der Detektion von pathogenen CNVs mittels Array-CGH bei Patienten mit angeborenen Fehlbildungen der Extremitäten und zum anderen die funktionelle Untersuchung in vitro und in vivo von zwei Krankheitsbilder, , bei denen Imbalancen detektiert wurden: die mesomele Dysplasie, und die Spalthand-/Spaltfuß-Fehlbildung (SHFLD3). Für die mesomele Dysplasie soll dies über ein von uns generiertes Laf4 Knockout-Mausmodell erfolgen. Die Pathogenität der SHFLD3-assoziierten Duplikationen soll durch weiterführende in vitro und in vivo Experimente genauer charakterisiert werden. Der von uns bei der SHFLD3 identifizierte CNV bietet weiterhin die Möglichkeit das grundsätzliche Phänomen einer reduzierten Penetranz funktionell zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Peter Krawitz, bis 6/2018