Xeno-Toleranz-Induktion zur Transplantation von Schweine-Inselzellen durch gleichzeitige Transplantation von Thymuszellen in NOD Mäusen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während meines Aufenthaltes im Labor von Dr. Megan Sykes war ich hauptsächlich an zwei großen Projekten beteiligt: Zum Einen sollte der Einfluss von Autoimmunität auf ein xenogenes (von einer Spezies zu einer anderen) Transplantat untersucht, zum Anderen eine neue Generation eines humanisierten Maus‐Models entwickelt werden. Die Transplantation von Insulin produzierenden pankreatischen Inselzellen ist ein Ansatz zur Therapie von Typ 1 Diabetes mellitus. Jedoch stellen der Mangel an allogenen Spendern sowie die lebenslang nötige Einnahme von Immunsuppressiva eine hohe Hürde für diese Therapiemöglichkeit dar. Aufgrund ihrer ähnlichen Organgrösse, der Einfachheit der Züchtung sowie der Möglichkeit der genetischen Manipulation werden Schweine als mögliche Organ‐Spender erforscht. Schweine‐Inselzellen reagieren nicht nur auf Glukosewerte im gleichen physiologischen Bereich wie menschliche Inselzellen, sondern Schweine‐Insulin wurde auch jahrzehntelang sicher zur Behandlung für Diabetiker eingesetzt. Daher könnten Schweine eine unbeschränkte und einfach verfügbare Bezugsquelle von Inselzellen zur Therapie des Typ 1 Diabetes mellitus darstellen. Bisher ist jedoch unbekannt, ob ein Xenotransplantat durch Autoimmunität zerstört werden kann bzw. ob man mit Hilfe eines xenogenen Thymus‐Transplantates Toleranz gegenüber Schweine‐Inselzellen im Maus‐Modell des Typ 1 Diabetes mellitus herstellen kann. Diese Frage konnte nicht abschließend im ersten Projekt geklärt werden. In der untersuchten Maus gibt es zum Teil bereits bekannte Probleme bei der Toleranzinduktion und T Lymphozyten‐Dezimierung, und es war uns nicht möglich, die Maus so zu behandeln, dass eine Schwein‐Thymus‐Transplantat langfristig akzeptiert werden konnte, um den Effekt auf die Autoimmunität ausreichend zu untersuchen. Ein humanisiertes Maus Model des Typ 1 Diabetes mellitus könnte neue Einblicke in die Genese der Erkrankung geben. Klinische Studien können Patienten immer erst nach Erkrankung untersuchen und zu diesem Zeitpunkt ist es unmöglich zu bestimmen, ob evtl. entdeckte Defekte im Immunsystem die Erkrankung hervorgerufen haben oder durch die Erkrankung selbst, die Therapie oder andere Faktoren, z.B. Umweltfaktoren, hervorgerufen worden sind. Wir haben nun ein neues humanisiertes Maus Modell entwickelt, in dem eine immuninkompetente Maus ein menschliches Thymustransplantat sowie Lymphozyten‐Vorläuferzellen, isoliert von einem Knochenmarkaspirat von einem Patienten oder einem gesunden Kontroll‐Spender, gespritzt bekommt. Diese Mäuse entwickeln ein komplettes menschliches Immunsystem und erlauben die prospektive, sichere Untersuchung von Stammzell‐intrinsischen Defekten, die zu Autoimmunität prädisponieren können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Evaluation of tolerance induction and reversal of autoimmunity by porcine thymus and islet xenotransplantation in NOD mice. International Pancreas and Islet Transplant Association ‐ International Xenotransplantation Association, Venice, Italy, October 2009
Kalscheuer H, Onoe T, Ishikawa Y, Arn S, Yamada K, Sachs DH, Sykes M
- Development of a Humanized Mouse Model for Analysis of Type 1 Diabetes Mellitus Immunopathology. Keystone Symposium on Diabetes and Islet Biology, Whistler, Canada, April 2010
Kalscheuer H, Onoe T, Sykes M
- Homeostatic expansion and phenotypic conversion of human T cells depend on peripheral interactions with APCs. Journal of Immunology 2010, Jun 15;184(12):6756‐65
Onoe T, Kalscheuer H, Chittenden M, Zhao G, Yang YG, Sykes M
