Intravesikale alpha-Emitter-Radionuklidtherapie des Harnblasenkarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der EGF-Rezeptor ist bei bis zu 86% der Blasenkarzinome überexprimiert. Daher stellt die intravesikale Applikation von Radioimmunkonjugaten bestehend aus dem hoch zytotoxischen alpha-Emitter Bi-213 und einem anti-EGFR-MAk einen vielversprechenden Therapieansatz dar. Das Ziel dieser Studie war der Vergleich der therapeutischen Effizienz von intravesikal instilliertem Bi-213-anti-EGFR-MAk mit Mitomycin C am orthotop xenotransplantierten Urothelkarzinom im Mausmodell nach einmaliger Injektion bzw. nach fraktionierter Therapie. Zur Etablierung des Mausmodells wurden weiblichen Swiss nu/nu Mäusen EJ28 Urothelkarzinomzellen, stabil transfiziert mit dem Gen für Firefly Luciferase, intravesikal instilliert. Den Tieren wurden 1h, 7d und 14d nach Zellinstillation 0,925 MBq Bi-213-anti-EGFR-MAk bzw. 40 Mikrogramm Mitomycin C instilliert. Tiere der Kontrollgruppe, denen PBS instilliert wurde, zeigten aufgrund progressiven Tumorwachstums ein medianes Überleben von 41 Tagen. 90% der Tiere, die mit Bi-213-MAk 1h nach Zellinstillation therapiert wurden, überlebten >300 Tage. 7 Tage nach Zellinstillation bewirkte die Therapie mit Bi-213-anti-EGFR-MAk bei 80% der Tiere ein tumorfreies Überleben, Therapie 14 Tage nach Zellinstillation führte nur bei 40% der Tiere zu einem Überleben >300 Tage. Nach Therapie mit Mitomycin C 1h bzw. 7 Tage nach Zellinstillation überlebten 40% bzw. 50% der Tiere tumorfrei >300 Tage. Die therapeutische Effizienz des Bi-213-anti-EGFR-MAk konnte auch mittels Biolumineszenz-Imaging dargestellt werden. Aufgrund der unbefriedigenden Ergebnisse nach Applikation von Bi-213-anti-EGFR-MAk 14 Tage nach Zellinstillation erfolgte eine fraktionierte Therapie zwischen dem 14. und 36. Tag nach Zellinstillation. Nach fraktionierter Behandlung mit zweimal 0.93 MBq Bi-213-anti-EGFR-MAk erreichten die Tiere ein mittleres Überleben von 142 d und 33% der Tiere überlebten mindestens 268 d. Fraktionierte Behandlung mit dreimal 0.46 MBq Bi-213-anti-EGFR-MAk bewirkte ein mittleres Überleben von 132 d und 30% der Tiere überlebten länger als 300 d. Histologisch konnten bei den mit Bi-213-anti-EGFR-MAk behandelten Tieren keine pathologischen Veränderungen des Urothels beobachtet werden. Intravesikal instilliertes Bi-213-anti-EGFR-MAk bewirkte eine effiziente Abtötung disseminierter Tumorzellen und verlängerte das Überleben hochsignifikant (p<0,001) sowohl nach einmaliger Applikation als auch nach fraktionierter Therapie. Diese vielversprechenden Ergebnisse haben dazu geführt, dass in Zusammenarbeit von Nuklearmedizinischer Klinik und Urologischer Klinik am Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, bisher 6 Patienten mit Urothelkarzimom mit Bi-213-anti-EGFR-MAk behandelt wurden. Die Behandlung bewirkte bei der Hälfte der Patienten eine komplette Tumorabtötung und stellt somit eine vielversprechende Therapieoption dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006). Radioimmuntherapie des Blasenkarzinoms mit Bi-213 markiertem anti-EGFR-MAk im xenotransplatierten Mausmodell. Nuklearmedizin 45: A 56. DGN Kongress 2006, Berlin
Pfost B, Beck R, Seidl C, Treiber U, Morgenstern M, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2007). Erfassung der Entwicklung des humanen Harnblasenkarzinoms im Mausmodell mittels Biolumieszenz-Imaging und C-11-Cholin-PET. Nuklearmedizin 46: A 78.DGN Kongress 2007, Hannover
Pfost B, Seidl C, Beck R, Saur D, Ziegler I, Schwaiger M, Senekowitsch- Schmidtke R
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(2008). Bindung und Internalisierung von Bi-213-anti-EGFR-MAk Matuzumab (EMD 72000) mit der humanen Harnblasenkarzinom-Zelllinie EJ28. Nuklearmedizin 47: A 48.DGN Kongress 2008, Leipzig
Pfost B, Seidl C, Autenrieth M, Bruchertseifer F, Schwaiger M, Senekowitsch- Schmidtke R
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(2008). Intravesicalαradioimmunotherapy with Bi-213-anti-EGFR-MAb defeats human bladder carcinoma in xenografted nude mice. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35 (Suppl.2): S179. EANM Kongress 2008, München
Pfost B, Seidl C, Autenrieth M, Saur D, Bruchertseifer F, Morgenstern A, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2009). Intravesical alpharadioimmunotherapy with 213Bi-anti-EGFR-mAb defeats human bladder carcinoma in xenografted nude mice. J Nucl Med 50:1700-1708
Pfost B, Seidl C, Autenrieth M, Saur D, Bruchertseifer F, Morgenstern A, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2009). Locoregional213Bi-radioimmunotherapy. 6th Symposium on Alpha-Emitting Radionuclides in Therapy, hosted as part of the SNM 2009 Annual Meeting, June 13-17, 2009, Toronto, Canada
Seidl C, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2009). Lokoregionale Bi-213-Radioimmuntherapie des humanen Harnblasenkarzinoms am Mausmodell im Vergleich zur Chemotherapie mit Mitomycin C. Nuklearmedizin 48: A 7.DGN Kongress 2009, Leipzig
Pfost B, Seidl C, Morgenstern A, Saur D, Autenrieth M, Gschwend JE, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2009). Radioimmunotherapy of human bladder cancer in a nude mouse model comparing Bi-213-anti-EGFR-MAb and Th-226-anti-EGFR-MAb. 6th Symposium on Alpha-Emitting Radionuclides in Therapy, hosted as part of the SNM 2009 Annual Meeting, June 13-17, 2009, Toronto, Canada
Pfost B, Morgenstern A, Seidl C, Bruchertseifer F, Autenrieth M, Apostolidis C, Abbas K, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2009). Therapeutic efficacy of intravesicalαradioimmunotherapy in a human bladder cancer nude mouse model using Bi-213- or Th-226-anti-EGFR-MAb. 1st TARCC International Workshop On Targeted Radionuclide Therapy: May 25th – 26th 2009, Nantes, France
Pfost B, Seidl C, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Autenrieth M, Abbas K, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2009). Therapeutic efficacy of intravesicalαradioimmunotherapy with Bi-213-anti-EGFR-MAb in a human bladder cancer nude mouse model.SNM 2009 Annual Meeting, June 13-17, 2009, Toronto, Canada
Pfost B, Seidl C, Autenrieth M, Bruchertseifer F, Morgenstern A, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2010). Fractionated intravesicalradioimmunotherapy of advanced human bladder carcinoma with Bi-213-anti-EGFR-MAb does not affect the normal urothelium in nude mice. TARCC International Congress ‘Advances in Targeted Radionuclide Therapy’, December 1st – 2nd 2010, Ljubljana, Slovenia
Rötzer S, Fazel J, Seidl C, Frank A, Autenrieth M, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2010). Fractionated locoregional alpha-radioimmunotherapy of bladder cancer in a nude mouse model. Eur J Nucl Med Mol Imaging 37 (Suppl 2): S281. EANM Kongress, 2010, Wien
Rötzer S, Fazel J, Seidl C, Frank A, Autenrieth M, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2010). Quantification of DNA double-strand breaks after Bi-213-radioimmunotherapy for possible use in dosimetric calculations. TARCC International Congress ‘Advances in Targeted Radionuclide Therapy’, December 1st – 2nd 2010, Ljubljana, Slovenia
Seidl C, Frank A, Gilbertz KP, Feuchtinger A, Rauser S, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2010). Radioimmunotherapy of bladder cancer with the alpha-emitter Bi-213. Transactions of the American Nuclear Society 103: 1153-54
Seidl C, Pfost B, Rötzer S, Fazel J, Gilbertz KP, Rauser S, Feuchtinger A, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Autenrieth M, Senekowitsch-Schmidtke R
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Quantification of DNA double-strand breaks in bladder cancer cells induced by treatment with 213Bi-immunoconjugates. Eur J Nucl Med Mol Imaging 37 (Suppl 2): S314.EANM Kongress, 2010, Wien
Seidl C, Frank A, Gilbertz K, Feuchtinger A, Rauser S, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2011). Die fraktionierte intravesikale Therapie des fortgeschrittenen humanen Harnblasenkarzinoms im Mausmodell mit Bi-anti-EGFR-MAk zeigt keine Schädigung des tumorfreien Urothels. Nuklearmedizin 50: A 54.DGN Kongress 2011, Bregenz
Fazel J, Rötzer S, Seidl C, Frank A, Autenrieth M, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2011). Fractionated intravesical therapy with 213Bi-anti-EGFR in a mouse model of human bladder cancerprolongs survival without affecting the normal urothelium. 7th Symposium on Targeted Alpha Therapy, Berlin 2011
Seidl C, Rötzer S, Fazel J, Frank A, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Autenrieth M, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2011). High cytotoxicity of 213Bi-immunoconjugates is due to efficient induction of DNA double-strand breaks and is independent of cellular oxygenation. 7th Symposium on Targeted Alpha Therapy, Berlin 2011
Seidl C, Wulbrand C, Gilbertz KP, Rauser S, Feuchtinger A, Frank A, Gärtner F, Morgenstern A, Apostolidis C,Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
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(2011). Quantifizierung von DNA-Doppelstrangbrüchen in Blasenkarzinomzellen mittels γH2AX nach Behandlung mit Bi-213-anti-EGFR Immunkonjugaten. Nuklearmedizin 50: A 70.DGN Kongress 2011, Bregenz
Seidl C, Frank A, Gilbertz KP, Rauser S, Feuchtinger A, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Schwaiger M, Senekowitsch-Schmidtke R
