Propionat-Scanning in Polyketiden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In mehr oder weniger systematischer Weise haben wir in diesem Projekt zwei lediglich aus Acetaten aufgebaute Naturstoffe, Zearalenon (1) und Curvularin (2) als Leitverbindungen herangezogen und formal eines der Acetate im aliphatischen Teil durch ein Propionat (eine zusätzliche Methylgruppe als Substituent) ersetzt. Dabei zeigte es sich, dass eine Methylgruppe einen kleinen aber deutlichen Effekt ausüben kann. Möglicherweise sind hier hydrophobe Effekte oder die Einschränkung der konformativen Beweglichkeit verantwortlich. Mit den Verbindungen 39 und ent-39 wurden zwei enantiomere Zearalenone entdeckt, die deutlich besser ans Hsp90 binden als Zearalenon (3.9 bzw. 3.6 ° im Tm-shift vs. 2.9 ° beim Zearalenon). Eine weitere ziemlich aktive Verbindung ist das Zearalenon-Derivat 66 (IC50 = 6.6 µM vs. 9.4 µM für Zearalenon). In einer Serie (Methyl an C7‘) reduziert sich die Aktivität um die Hälfte (IC 50 = 18 µM). Bei Verbindung 22 stellte sich heraus, dass sie nicht an Hsp90 bindet, stattdessen aber die Carbonyl-Reduktase 1 inhibiert! In diesem Fall kann man vermuten, dass die zusätzliche Methylgruppe ebenfalls im Weg ist (Methylgruppe neben der Ketofunktion). Bei den Curvularinen ist der Trend ähnlich. Hier fanden wir überraschenderweise, dass die Monomethylether-Derivate (phenolische Ether) deutlich aktiver als die Resorcinole sind. Für Curvularin 99 ergab sich ein besonderer Phänotyp auf den Spindelapparat, der nach Aussage der Zellbiologen, so in der Form noch nie beobachtet wurde. Insgesamt ist es aber verblüffend warum die Natur zahlreiche, nur im mikromolaren Bereich aktive, Sekundärmetabolite produziert und offenbar nicht immer auf höchste biologische Aktivität abzielt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 530-536
T. J. Zimmermann, F. H. Niesen, E. S. Pilka, S. Knapp, U. Oppermann, M. E. Maier
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Propionate Analogs of Zearalenone Bind to Hsp90. ChemBioChem, 2009, 10, 2203-2212
M. Ugele, F. Sasse, S. Knapp, O. Fedorov, A. Zubriene, D. Matulis, M. E. Maier
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Probing the influence of an allylic methyl group in zearlenone analogues on binding to Hsp90. Chem. Eur. J., 2010, 16, 14469-14478
C. Rink, F. Sasse, D. Matulis, A. Zubriene, M. E. Maier
