Eine konvergente und einheitliche Strategie zum Aufbau höherer Polydeoxypropionat-Naturstoffe - stereoselektive Synthesen der Membranlipidkomponenten Mycoceran- , Phthioceran- und Hydroxyphthioceransäure aus M. tuberculosis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Polydeoxypropionate, die durch lange Alkanketten mit Methylverzweigungen an jedem zweiten Kohlenstoffatom charakterisiert sind, stellen zentrale Struktureinheiten vieler Naturstoffe mit einer breiten Palette an biologischen Aktivitäten dar und werden aus verschiedenen natürlichen Quellen an Land und im Meer gewonnen. Aufgrund ihrer dokumentierten biologischen Aktivitäten, die sie auch für pharmazeutische Anwendungen interessant machen, existiert ein hoher Bedarf an effizienten Synthesestrategien zu ihrem stereoselektiven Aufbau. Bisher konnten solche Strukturen ausschließlich durch lineariterative Verfahrensweisen aufgebaut werden trotz der damit verbundenen Ausbeute- und Effizienzverluste. Im vorliegenden Projekt ist uns die erste konvergente und hochstereoselektive Synthese von insgesamt vier Naturstoffen dieses Typs gelungen und wir haben in diesem Kontext eine konzeptionell neue, konvergente und äußerst flexible Strategie zu ihrem Aufbau entwickelt. Zentrale Schlüsselschritte unseres Verfahrens sind eine Oxy-Cope-Umlagerung eines in eine Aldolstruktur eingebauten 1,5-Diens, eine Iridium-katalysierte Hydrierung eines Enolesters sowie eine auxiliarkontrollierte Enolatmethylierung, die in drei Schritten zu flexibel konfigurierten Trideoxypropionaten führen. Für die Kupplung dieser Bausteine zu längeren Polydeoxypropionat-Ketten haben wir eine Palladium-katalysierte Suzuki-Miyaura-Reaktion eingesetzt und die resultierenden Alkene anschließend mit Hilfe chiraler Iridium-Katalysatoren hochselektiv hydriert. Auf diese Weise konnten wir zunächst die Pheromone Vittatalacton und Norvittatalacton zugänglich machen, die vom Gurkenkäfer Acalymma vittatum als Signalstoff an Artgenossen für Nahrung ausgesandt werden. Diese sind für eine konzeptionell neuartige, ökologische und nachhaltige Schädlingsbekämpfung von großem Interesse. Erste vielversprechende Feldversuche mit ähnlichen Verbindungen laufen gegenwärtig in den USA. Aufgrund der höheren Molekülkomplexität stellte die stereoselektive Synthese der langkettigen Fettsäuren Phthioceransäure und Hydroxyphthioceransäure eine weitaus größere Herausforderung dar. Bei diesen beiden Verbindungen handelt es sich wesentliche Bestandteile der Sulfolipide SL-1 sowie Ac2SGL, die in der Zellwand des Mycobacteriums tuberculosis vorkommen und ihm eine ganz außergewöhnliche Stabilität verleihen. Studien haben gezeigt, dass beide Sulfolipide wirksame Antigene für eine spezifische Immunantwort gegen M. tuberculosis darstellen und T-Zellen zur Produktion von γ-Interferon anzuregen sowie infizierte Zellen zu erkennen und abzutöten in der Lage sind. Insofern erscheinen sowohl SL-1 als auch Ac2SGL als vielversprechende Bestandteile eines möglichen Impfstoffs gegen M. tuberculosis. Unter Anwendung der von uns ausgearbeiteten Strategie konnten wir beide Naturstoffe erstmalig sehr elegant auf konvergente Weise gewinnen und jeweils auch größere Mengen in enantiound diastereomerenreiner Form bereitstellen (knapp 500 mg allein der Hydroxyphthioceransäure). Damit konnte die Leistungsfähigkeit der Methode für die Naturstoffsynthese erfolgreich und eindrucksvoll dokumentiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A Non-Iterative, Flexible, and Highly Stereoselective Synthesis of Polydeoxypropionates – Synthesis of (+)-Vittatalactone. Chem. Commun. 2011, 47, 3248-3250
C. F. Weise, M. C. Pischl, A. Pfaltz, C. Schneider
- A General, Asymmetric, and Non-Iterative Synthesis of Trideoxypropionates. Straightforward Syntheses of the Pheromones (+)-Vittatalactone and (+)-Norvittatalactone. J. Org. Chem. 2012, 77, 1477-1488
C. F. Weise, M. C. Pischl, A. Pfaltz, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/jo202330b) - A Convergent and Stereoselective Synthesis of the Glycolipid Components Phthioceranic Acid and Hydroxyphthioceranic Acid. Angew. Chem. 2013, 125, 9138-9142; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 8968-8972
M. C. Pischl, C. F. Weise, M.-A. Müller, A. Pfaltz, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201303776) - A Highly Stereoselective and Flexible Strategy for the Convergent Synthesis of Long-Chain Polydeoxypropionates – Application towards the Synthesis of the Glycolipid Membrane Components Hydroxyphthioceranic and Phthioceranic Acid. Chem. Eur. J. 2014, 20, 17360-17374
M. C. Pischl, C. F. Weise, S. Haseloff, M.-A. Müller, A. Pfaltz, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201404034)
