IP-10 secretion as a possible mechanism for beta-cell death in type 2 diabetes

• Antragstellerin: Kathrin Maedler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 69281175

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Diabetes nimmt weltweit epidemischen Charakter an. Derzeitig verfügbare Therapien verbessern zwar Glukosespiegel und Stoffwechsellage, diese Effekte gehen jedoch nach Absetzen der Therapie schnell verloren, die Ursache des Diabetes wird somit nicht beeinflusst. Kurative Therapien stehen derzeit nicht zur Verfügung. Analysen von Masse und Funktion der insulinproduzierenden β- Zellen zeigen, dass die Zerstörung der β-Zelle die zentrale Ursache des Ausbruchs des Diabetes ist. Dies verdeutlicht, dass nur Therapien, die auf die Erhaltung der β-Zelle gerichtet sind, eine langfristige Besserung und Heilung des Diabetes bewirken könnten. Mechanismen der β-Zellzerstörung im Diabetes: In isolierten humanen Inselzellen von Diabetespatienten konnten wir in diesem Projekt ursächliche Wege der β-Zellzerrstörung aufdecken. Interferon-γ inducible factor (IP-10, auch CXCL10 genannt) wird von diabetischen β-Zellen produziert und sezerniert und kann unmittelbar mit dem Absterben der β-Zelle in Verbindung gebracht werden. Auch im Serum und in Inselzellen von Patienten mit Typ1 and Typ2 Diabetes wurde IP-10 nachgewiesen. IP-10 ist ein Chemokin und spielt vor allem in der Abwehr von Mikroorganismen eine Rolle. Damit wird deutlich, dass eine chronische Aktivierung des Immunsystems mit dem Ausbruch des Diabetes in enger Verbindung steht. Klassische Signalwege, die zur Bildung solcher Entzündungsfaktoren führen, werden durch Pattern Recognition Rezeptoren (PRRs) angeregt, die angeborene Abwehrmechanismen einleiten. Viele dieser PRRs, darunter Toll-Like- Rezeptoren (TLRs) und NOD-Like Rezeptoren (NLRs), sind besonders hoch in der β-Zelle vorhanden. Dies kann erklären, warum gerade die β-Zelle solche Entzündungsmediatoren freisetzt. Beide lösen eine Mobilisierung des Immunsystems über den Transkriptionsfaktor NFκB aus. NLRs aktivieren auch Caspase-1, die wiederum pro-IL-1β in aktives IL-1β umwandelt. Nachgeschaltet werden eine Reihe Entzündungsfaktoren gebildet, unter anderen IL-6, IL-8, IP- 10, sowie IL-1β durch Selbstinduktion. IP-10 bindet direkt an den TLR4, somit wird auch dessen Effekt potenziert und führt zu NFκB Aktivierung und apoptotischen Zelltod der β-Zelle sowie verminderte Insulinproduktion. Entzündungshemmende Faktoren für die Therapie des Diabetes: Die Verwendung spezifischer anti-inflammatorischer Pharmaka sind Ansätze, die den vor allem durch IL-1β- und CXCL10 ausgelösten und zum β-Zelltod führenden Signalweg zu unterbrechen. In isolierten Inselzellen sowie im diabetischen Mausmodell können sowohl IL-1β- als auch CXCL10-Antagonisms der Zerstörung der β-Zelle entgegenwirken und sowohl Blutzuckerregulation als auch β-Zellüberleben auf lange Sicht verbessern. Dies zeigt, dass antientzündliche Therapien vor allem gegen die Ursache der Erkrankung, dem Untergang der β-Zelle wirken. Während der Emmy Nöther Förderung erhielt ich 2 hohe wissenschaftliche Preise, den Ferdinand-Bertram-Award der Deutschen Diabebetesgemeinschaft (DDG), die höchste Auszeichnung der Diabetologie in Deutschland, 2011, sowie den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Junior Award, 2012. Die Presse berichtete ausführlich über die Forschungserfolge des Labors (u.a. FAZ vom 19.03.2012: Aus der Apotheke in die Spitzenforschung, Weserkurier vom 13.2.2009: Ursache für Diabetes entdeckt, ScienceDaily vom 3.2.2009: New Clues To Pancreatic Cells' Destruction In Diabetes, German Missions in the United States vom 15.2.2009: Discovery Could Lead to New Diabetes Treatments, Ärzte Zeitung vom 06.02.2009: Forscher entdecken wichtigen Baustein für die Entstehung von Diabetes, DAZ vom 21.12.2011: Ehrlich- Darmstädter-Nachwuchspreis für Kathrin Mädler, Weserkurier vom 01.7.2013: Montagsexperten: Kathrin Mädler zur Frage, warum die Zuckerkrankheit auch eine Entzündungserkrankung ist. Ich freue mich, dass unsere Ergebnisse auch nach außen sehr stark sichtbar sind und hoffe, dass sie auch in der Klinik unsere Hoffnungen auf eine neue Therapie des Diabetes zum Schutz der β-Zelle erfüllen. Derzeit arbeiten wir an neuen Targets zum Schutz gegen Entzündung und β-Zellzerstörung, gerichtet sowohl auf Immun- als auch β-Zellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Glucose and leptin induce apoptosis in human beta-cells and impair glucose-stimulated insulin secretion through activation of c-Jun N-terminal kinases. The FASEB Journal vol. 22. 2008, no. 6, pp. 1905-1913.
  Maedler K, Schulthess FT, Bielman C, Berney T, Bonny C, Prentki M, Donath MY, Roduit R.
  
• Identification of ALOX5 as a gene regulating adiposity and pancreatic function. Diabetologia. Diabetologia. Vol. 51, Issue 6, pp. 978-988.
  Mehrabian M, Schulthess FT, Nebohacova M, Castellani LW, Zhou Z, Hartiala J, Oberholzer J, Lusis AJ, Allayee H, Maedler K.
  
• The Diabetes-Linked Transcription Factor Pax4 is Expressed in Human Pancreatic Islets and is Activated by Mitogens and GLP-1. Human Molecular Genetics. Vol.17. 2008, Issue 4, pp.478-489.
  Brun T, He KHH, Lupi R, Boehm B, Wojtusciszyn A, Sauter N, Donath M, Marchetti P, Maedler K, Gauthier BR
  
• XOMA 052, an Anti-IL-1β Antibody, Preserves Beta-Cell Function and Reduces Hyperglycemia in the Diet-Induced Obesity Mouse Model of Type 2 Diabetes. DIABETES, Vol. 57. 2008, (suppl 1A) late braking abstracts, 68th Scientific Sessions, JUN 2008
  Owyang A, Gross L, Shu L, Esposito L, Maedler, K, Kantak S.
  
• CXCL10 impairs beta cell function and viability in diabetes through TLR4 signaling. Cell Metabolism, Volume 9. 2009, Issue 2, pp. 125–139.
  Schulthess FT, Paroni F, Sauter NS, Shu L, Ribaux P, Haataja L, Strieter RM, Oberholzer J, King CC, Maedler K.
  
• Decreased TCF7L2 protein levels in T2DM correlate with downregulation of GIPand GLP-1 receptors and impaired beta-cell function. Human Molecular Genetics, Vol. 18. 2009, Issue 13, pp. 2388-2399.
  Shu L, Matveyenko AV, Kerr-Conte J, Cho JH, McIntosh CHS, Maedler K.
  
• Efficient gene delivery and silencing of mouse and human pancreatic islets. BMC Biotechnology, Vol. 10.2010: 28.
  Bruno Lefebvre, Brigitte Vandewalle, Justine Longue, Ericka Moerman, Bruno Lukowiack, Valery Gmyr, Julie Kerr-conte, Kathrin Maedler, François Pattou
  
• XOMA 052, an Anti-IL-1 beta Monoclonal Antibody, Improves Glucose Control and Beta Cell Function in the Diet-Induced Obesity Mouse Model. Endocrinology. Vol. 151. 2010, Issue 6 , pp. 2515–2527.
  Maedler K, Owyang A, Gross L, Yin J, Esposito L, Shu L, Jadhav J, Domsgen E, Bergemann J, Lee S, Kantak S.
  
• Interleukin-targeted therapy for metabolic syndrome and type 2 diabetes. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 203. 2011, pp 257-278.
  Maedler K, Dharmadhikari G, Schumann DM, Størling J.
  
• Neutralizing IL-1β induces β-cell survival by maintaining PDX1 nuclear localization. J Biol Chem. 2011 Mar 10. The Journal of Biological Chemistry, Vol. 286. 2011, pp. 17144-17155.
  Ardestani A, Sauter NS, Paroni F, Dharmadhikari G, Cho JH, Lupi R, Oberholzer J, Kerr Conte J, Maedler K.
  
• Rettet die Beta-Zelle: Save the β-Cell – New Concepts for Diabetes. Editorial. Diabetologie und Stoffwechsel Vol. 6. 2011, Issue 5, pp. 283-286.
  Kathrin Maedler
  
• COUP-TFII Controls Mouse Pancreatic b-Cell Mass through GLP-1-b-Catenin Signaling Pathways. PLoS One, Vol. 7. 2012: e30847.
  Boutant M, Pereira Ramos OH, Tourrel-Cuzin C, Movassat J, Ilias A, Vallois D, Planchais J, Pegorier JP, Schuit F, Patric, Petit PX, Bossard P, Maedler K, Grapin-Botton A, Vasseur-Cognet M.
  
• CXCL10 Chemokine (C-X-C motif) ligand 10. Springer Book Encyclopedia of Signaling Molecules, 2012, pp. 486-491.
  Federico Paroni & Kathrin Maedler
  
• Imaging of the beta-cells of the islets of Langerhans. Diabetes Research and Clinical Practice, Vol. 98. 2012, Issue 1, pp. 11–18.
  Malaisse WJ, Maedler K.
  
• Targeting the metabolic syndrome and type 2 diabetes by preventing inflammation, Elsevier Book: Nutritional and therapeutic interventions of diabetes and metabolic syndrome, 2012, pp. 233–252.
  Amin Ardestani, Luan Shu and Kathrin Maedler
  
• TCF7L2 promotes beta-cell regeneration in the human and mouse pancreas. Diabetologia, Vol. 55. 2012, Issue 12, pp. 3296-3307.
  Shu L, Zien K, Gutjahr G, Oberholzer J, Pattou F, Kerr Conte J, Maedler K.
  
• The adipocytokines Nampt and vaspin have no effect on beta cell survival but potentiate glucose stimulated insulin secretion. Diabetologia, Vol. 55. 2012, Suppl. 1, pp. 209.
  K. Stolz, R. Spinnler, T. Gorski, S. Laue, S. Schuster, A. Garten, J. Kratzsch, P. Kovacs, J. Heiker, A. Beck-Sickinger, E. de Koning, A. Körner, W. Kieß, K. Maedler
  
• Pro-apoptotic effects of the chemokine CXCL10 are mediated by the non-cognate receptor TLR4 in hepatocytes. Hepatology, Vol. 57. 2013, Issue 2, pp. 797-805.
  H. Sahin, E. Borkham-Kamphorst, N.T. do O, M.-L. Berres, M. Kaldenbach, P. Schmitz, R. Weiskirchen, C. Liedtke, K.L. Streetz, K. Maedler, C. Trautwein, H.E. Wasmuth
  
• The Adipocytokine Nampt and Its Product NMN Have No Effect on Beta-Cell Survival but Potentiate Glucose Stimulated Insulin Secretion: PLoS ONE, Vol. 8. 2013: e54106.
  Robert Spinnler, Theresa Gorski, Katharina Stolz, Susanne Schuster, Antje Garten, Annette G. Beck-Sickinger, Marten A. Engelse, Eelco J. P. de Koning, Antje Korner, Wieland Kiess, Kathrin Maedler
  
• The DPP-4 inhibitor linagliptin restores β-cell function & survival in human isolated islets through GLP-1 stabilization. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 98. 2013, Issue 7, pp. E1163–E1172.
  Payal Shah, Amin Ardestani, Gitanjali Dharmadhikari, Svenja Laue, Desiree M. Schumann, Julie Kerr-Conte, Francois Pattout, Thomas Klein, Kathrin Maedler