IP-10 secretion as a possible mechanism for beta-cell death in type 2 diabetes

• Applicant: Kathrin Maedler, Ph.D.
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 2008 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 69281175

• Final Report Year: 2013

Final Report Abstract

Diabetes nimmt weltweit epidemischen Charakter an. Derzeitig verfügbare Therapien verbessern zwar Glukosespiegel und Stoffwechsellage, diese Effekte gehen jedoch nach Absetzen der Therapie schnell verloren, die Ursache des Diabetes wird somit nicht beeinflusst. Kurative Therapien stehen derzeit nicht zur Verfügung. Analysen von Masse und Funktion der insulinproduzierenden β- Zellen zeigen, dass die Zerstörung der β-Zelle die zentrale Ursache des Ausbruchs des Diabetes ist. Dies verdeutlicht, dass nur Therapien, die auf die Erhaltung der β-Zelle gerichtet sind, eine langfristige Besserung und Heilung des Diabetes bewirken könnten. Mechanismen der β-Zellzerstörung im Diabetes: In isolierten humanen Inselzellen von Diabetespatienten konnten wir in diesem Projekt ursächliche Wege der β-Zellzerrstörung aufdecken. Interferon-γ inducible factor (IP-10, auch CXCL10 genannt) wird von diabetischen β-Zellen produziert und sezerniert und kann unmittelbar mit dem Absterben der β-Zelle in Verbindung gebracht werden. Auch im Serum und in Inselzellen von Patienten mit Typ1 and Typ2 Diabetes wurde IP-10 nachgewiesen. IP-10 ist ein Chemokin und spielt vor allem in der Abwehr von Mikroorganismen eine Rolle. Damit wird deutlich, dass eine chronische Aktivierung des Immunsystems mit dem Ausbruch des Diabetes in enger Verbindung steht. Klassische Signalwege, die zur Bildung solcher Entzündungsfaktoren führen, werden durch Pattern Recognition Rezeptoren (PRRs) angeregt, die angeborene Abwehrmechanismen einleiten. Viele dieser PRRs, darunter Toll-Like- Rezeptoren (TLRs) und NOD-Like Rezeptoren (NLRs), sind besonders hoch in der β-Zelle vorhanden. Dies kann erklären, warum gerade die β-Zelle solche Entzündungsmediatoren freisetzt. Beide lösen eine Mobilisierung des Immunsystems über den Transkriptionsfaktor NFκB aus. NLRs aktivieren auch Caspase-1, die wiederum pro-IL-1β in aktives IL-1β umwandelt. Nachgeschaltet werden eine Reihe Entzündungsfaktoren gebildet, unter anderen IL-6, IL-8, IP- 10, sowie IL-1β durch Selbstinduktion. IP-10 bindet direkt an den TLR4, somit wird auch dessen Effekt potenziert und führt zu NFκB Aktivierung und apoptotischen Zelltod der β-Zelle sowie verminderte Insulinproduktion. Entzündungshemmende Faktoren für die Therapie des Diabetes: Die Verwendung spezifischer anti-inflammatorischer Pharmaka sind Ansätze, die den vor allem durch IL-1β- und CXCL10 ausgelösten und zum β-Zelltod führenden Signalweg zu unterbrechen. In isolierten Inselzellen sowie im diabetischen Mausmodell können sowohl IL-1β- als auch CXCL10-Antagonisms der Zerstörung der β-Zelle entgegenwirken und sowohl Blutzuckerregulation als auch β-Zellüberleben auf lange Sicht verbessern. Dies zeigt, dass antientzündliche Therapien vor allem gegen die Ursache der Erkrankung, dem Untergang der β-Zelle wirken. Während der Emmy Nöther Förderung erhielt ich 2 hohe wissenschaftliche Preise, den Ferdinand-Bertram-Award der Deutschen Diabebetesgemeinschaft (DDG), die höchste Auszeichnung der Diabetologie in Deutschland, 2011, sowie den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Junior Award, 2012. Die Presse berichtete ausführlich über die Forschungserfolge des Labors (u.a. FAZ vom 19.03.2012: Aus der Apotheke in die Spitzenforschung, Weserkurier vom 13.2.2009: Ursache für Diabetes entdeckt, ScienceDaily vom 3.2.2009: New Clues To Pancreatic Cells' Destruction In Diabetes, German Missions in the United States vom 15.2.2009: Discovery Could Lead to New Diabetes Treatments, Ärzte Zeitung vom 06.02.2009: Forscher entdecken wichtigen Baustein für die Entstehung von Diabetes, DAZ vom 21.12.2011: Ehrlich- Darmstädter-Nachwuchspreis für Kathrin Mädler, Weserkurier vom 01.7.2013: Montagsexperten: Kathrin Mädler zur Frage, warum die Zuckerkrankheit auch eine Entzündungserkrankung ist. Ich freue mich, dass unsere Ergebnisse auch nach außen sehr stark sichtbar sind und hoffe, dass sie auch in der Klinik unsere Hoffnungen auf eine neue Therapie des Diabetes zum Schutz der β-Zelle erfüllen. Derzeit arbeiten wir an neuen Targets zum Schutz gegen Entzündung und β-Zellzerstörung, gerichtet sowohl auf Immun- als auch β-Zellen.

Publications

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