Molekulare Mechanismen der Entstehung von Vorhofrhythmusstörungen: Interaktion elektrischer, autonomer und struktureller Veränderungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Vorhofflimmern, die häufigste anhaltende Rhythmusstörung, verursacht etwa jeden fünften Schlaganfall und verdoppelt die Sterblichkeit der Betroffenen. Vor allem bei jungen Patienten mit bislang unerklärtem (idiopathischem) Vorhofflimmern könnten genetisch bedingte Veränderungen des Aktionspotentials im Vorhof (Ionenkanalerkrankungen) ursächlich sein. Ziel des Projektes war es, Entstehungsmechanismen von Vorhofrhythmusstörungen zu untersuchen. Bei einem Modell mit genetischer Veränderung im Natriumkanal, die zu einem Langen QT Syndom Typ 3 führt, zeigte sich eine Verlängerung des Vorhofaktionspotentials und eine Erhöhung des späten Natriumkanalsstroms im Vorhof, und wir beobachteten vermehrt atriale Nachdepolarisationen und Vorhofarrhythmien bei langsamer Herzfrequenz. Die Aktionspotentialsverlängerung und die Nachdepolarisationen konnten durch Blockierung des Natriumkanals und insbesondere auch des späten Natriumkanalstroms unterdrückt werden. Diese proarrhythmischen Veränderungen wurden ohne gleichzeitige strukturelle Veränderungen des Vorhofs wie Fibrose beobachtet, es zeigte sich lediglich eine gerinfügige Erweiterung der Vorhöfe im Alter. Bei der feingeweblichen Untersuchung linker und rechter Vorhöfe wurden einige bislang nicht beschriebene Unterschiede in der Gen- und Proteinexpression zwischen rechtem und linkem Vorhof deutlich. Dieses überraschende Ergebnis konnten wir auch an humanem linken und rechten Vorhofgewebe bestätigen. Dabei zeigte sich Pitx2 als ein Marker für linkes Vorhofgewebe. Es wird auch postuliert, dass Veränderungen von Pitx2 zu einer höheren Vulnerabilität für Vorhofflimmern führen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A knock-in gain-of-function sodium channel mutation prolongs atrial action potentials and alters atrial vulnerability. Heart Rhythm 2010; 7:1862-9
Blana A, Kaese S, Fortmüller L, Laakmann S, Damke D, van Bragt K, Eckstein J, Piccini I, Kirchhefer U, Nattel S, Breithardt G, Carmeliet P, Carmeliet E, Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Fabritz L
- Autonomic modulation and antiarrhythmic therapy in a model of long QT syndrome type 3. Cardiovascular Research 2010; 87:60-72
Fabritz L, Damke D, Emmerich M, Kaufmann SG, Theis K, Blana A, Fortmüller L, Laakmann S, Hermann S, Aleynichenko E, Steinfurt J, Volkery D, Riemann B, Kirchhefer U, Franz MR, Breithardt G, Carmeliet E, Schäfers M, Maier SKG, Carmeliet P, Kirchhof P
- Insights into sick sinus syndrome by an inducible mouse model. Cardiovascular Research 2010
Herrmann S, Fabritz L, Layh B, Kirchhof P, Ludwig A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvq390) - Overexpression of cAMP-response element modulator causes abnormal growth and development of the atrial myocardium resulting in a substrate for sustained atrial fibrillation in mice. Int J Cardiol. 2011; Nov 15. Epub ahead of print
Kirchhof P, Marijon E, Fabritz L, Li N, Wang W, Schulte K, Hanstein J, Schulte JS, Vogel M, Mougenot N, Laakmann S, Fortmueller L, Eckstein J, Verheule S, Kaese S, Staab C, Grote-Wessels S, Schotten U, Moubarak H, Wehrens XH, Schmitz W, Hatem S, Muller F
- Systematic Analysis of Gene Expression Differences between Left and Right Atria in Different Mouse Strains and in Human Atrial Tissue. PLOS One 2011: published 19 Oct 2011
Kahr PC, Piccini I, Fabritz L, Greber B, Schöler H, Scheld HH, Hoffmeier A, Brown NA, Kirchhof P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026389) - Popeye domain containing proteins are essential for stress-mediated modulation of cardiac pacemaking in mice. J Clin Invest. 2012; J Clin Invest. 2012 Mar 1;122(3):1119-30
Froese A, Breher SS, Waldeyer C, Schindler RFR, Nikolaev VO, Rinne S, Wischmeyer E, Schlueter J, Becher J, Simrick S, Vauti F, Kuhtz J, Meister P, Kreissl S, Torlopp A, Liebig SK, Laakmann S, Mueller TD, Neumann J, Stieber J, Ludwig A, Maier SK, Decher N, Arnold HH, Kirchhof P, Fabritz L, Brand T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI59410)
