Bedeutung der Moleküle JAM-A und PECAM-1 für die Regulation der Leukozytenmigration in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Rekrutierung von Leukozyten aus den mikrovaskulären Stromgebieten in extravaskuläre Kompartimente ist ein hochregulierter und kaskadenartig verlaufender Prozess, welcher sich in die Schritte intravaskuläres Rolling und Adhärenz sowie transendotheliale und interstitielle Migration gliedern lässt. Basierend auf im Rahmen des DFG-Graduiertenkollegs 438 und der DFG-Forschergruppe 440 durchgeführten Vorarbeiten wurde nun im Rahmen der Einzelförderung erstmals nachgewiesen, dass das Molekül junctional adhesion molecule-A (JAM-A) die interstitielle Migration von Leukozyten über die Regulation der Internalisation und des Recyclings von leukozytären Integrinen vermittelt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die CC Chemokine Ccl2 und Ccl3 intravaskuläre Adhärenz und (nachfolgende) Transmigration von neutrophilen Granulozyten durch eine Aktivierung von perivaskulären Mastzellen, eine Induktion der Proteinsynthese und eine Freisetzung von Lipidmediatoren mediieren. Diese Lipidmediatoren scheinen dabei neutrophile Granulozyten direkt zu aktivieren und die Extravasation dieser Entzündungszellen unabhängig von Proteinsynthese zu induzieren. Dabei durchbrechen neutrophile Granulozyten die perivenuläre Basalmembran und erhöhen die mikrovaskuläre Permeabilität. Ferner konnte belegt werden, dass extravasiertes Plasmin(ogen) intravaskuläre Adhärenz und (nachfolgende) Transmigration von neutrophilen Granulozyten in reperfundiertes Gewebe über eine Aktivierung von perivaskulären Mastzellen und eine sekundäre Generierung von Lipidmediatoren vermittelt. Serinproteinaseinhibitoren wie Aprotinin sowie die Plasmininhibitoren Tranexamsäure und ε-Aminokapronsäure interferieren mit diesen Vorgängen, beugen effektiv einer intravaskulären Akkumulation sowie einer Infiltration des reperfundierten Gewebes mit neutrophilen Granulozyten vor und schützen das Mikrogefäßsystem vor postischämischen Umbauprozessen. Abschließend wurde gezeigt, dass urokinase-type plasminogen activator (uPA) intravaskuläre Adhärenz und parazelluläre Transmigration von neutrophilen Granulozyten nach Ischämie-Reperfusion unabhängig von uPA-Rezeptor (uPAR) über das Integrin CD11b/Mac-1 reguliert. Dabei scheint endothelial-präsentiertes uPA die feste Adhärenz von Leukozyten zu vermitteln, wohingegen leukozytäres uPA deren darauffolgende parazelluläre Transmigration mediiert. Gleichzeitig kontrolliert uPA die mikrovaskuläre Permeabilität im postischämischen Gewebe in Abhängigkeit von uPAR. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine pharmakologische Inhibition von uPA zu einer Verringerung der Leukozyteninfiltration und der mikrovaskulären Permeabilität im postischämischen Gewebe führt sowie eine Abschwächung des Ischämie-Reperfusionsschadens zur Folge hat. Diese Ergebnisse tragen nicht nur zu einem besseren Verständnis der Mechanismen bei, welche die Rekrutierung von Leukozyten regulieren, sondern könnten auch die Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien zur Prävention bzw. Therapie von Entzündungskrankheiten bilden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ccl2 and Ccl3 mediate neutrophil recruitment via induction of protein synthesis and generation of lipid mediators. Arterioscl Thromb Vasc Res. (2009) 29(11):1787-93
Reichel CA, Rehberg M, Lerchenberger M, Berberich N, Bihari P, Khandoga AG, Zahler S, Krombach F
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JAM- A promotes leukocyte chemotaxis by controlling integrin internalization and recycling. J Cell Sci (2009) 122(Pt 2):268- 77
Cera MR, Fabbri M, Molendini C, Corada M, Orsenigo F, Rehberg M, Reichel CA, Krombach F, Pardi R, Dejana E
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Plasmin inhibitors prevent leukocyte accumulation and remodeling events in the postischemic microvasculature. PLoS ONE (2011) 6(2):e17229
Reichel CA, Lerchenberger M, Uhl B, Rehberg M, Berberich N, Zahler S, Wymann MP, Krombach F
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Urokinasetype plasminogen activator promotes paracellular transmigration of neutrophils to postischemic tissue. Circulation (2011) 124(17):1848-59
Reichel CA, Uhl B, Lerchenberger M, Puhr-Westerheide D, Rehberg M, Liebl J, Khandoga A, Schmalix W, Zahler S, Deindl E, Lorenzl S, Declerck PJ, Kanse S, Krombach F
