Untersuchung der Regulation der protektiven biologischen Aktivität von BMP7 in der Niere
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während des letzten Jahrzents haben verschiedene Studien von unabhängigen Arbeitsgruppen übereinstimmend demonstriert, dass BMP7 antifibrotisch in Tiermodellen chronischer Nierenerkrankungen wirkt. Die Studien deuteten darauf hin, dass die physiologische Schulzfunktion von endogenem BMP7 bei einer akuten Nierenschädigung vor allem über die BMP7-Rezeptor-Expression und im chronischen Verlauf über die BMP7 Expression selbst reguliert wird. Die Regulation der biologischen Aktivität von BMP7 jedoch ist bislang noch weitgehend ungeklärt, sie wird durch komplexe extrazelluläre Mechanismen vermittelt. Zielsetzung des Projekts war die nähere Beleuchtung der möglichen Schutzfunktion von BMP7 (sowie dem BMP7 Rezeptor Alk3) bei der Entstehung der Nierenfibrose in vivo und die genauere Untersuchung der molekularbiologisch zugrunde liegenen Mechanismen in vitro. Der Verlauf der renalen Fibrogenese nach experimenteller Induktion von NTN zeigte sich in BMP7 +/- Mäusen im Vergleich zu Wildtyp Mäusen deutlich beschleunigt. Insbesondere kam es zu einer beschleunigten Ausbildung der Tubulusatrophie und dem Auftreten von EMT. Auch der Verlust des Alk3 Rezeptors führte unmittelbar zu einer Progression der renalen Fibrose, da endogenes BMP7 bei fehlenden Rezeptoren nicht wirken kann. In den durchgeführten Studien konnte hier zum ersten Mal gezeigt werden, dass der BMP7 Promoter in fibrotischen Nieren im Vergleich zu gesunden Nieren hypermethyliert zu sein scheint. Wir konnten durch Klonierung des BMP7 und Alk3 Promoters zeigen, dass durch eine experimentelle Hypermethylierung einer sogenannten CpG-Region des Promoters eine Herunterregulation der Genexpression bestätigt werden kann. Zum ersten Mal konnten wir hiermit zeigen, dass epigenetische Veränderungen an beiden Genen (Hypenmethylierung) für die Herunterregulation der jeweiligen Genexpression in den untersuchten fibrotischen Maus-Nieren verantwortlich waren. Aus dieser und weiterführenden Studien, die im Rahmen dieses Projektes entstanden, konnten wichtige Einblicke in die Prognose von Nierenerkrankungen oder mögliche Therapieapplikationen von BMP7 gewonnen werden woraus sich ein neuartiges Gebiet für mögliche Therapieansätze der chronischen Niereninsuffizienz mit hoher klinischer Relevanz ergeben könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- „Bone Morphogenic Protein-7 (BMP7) and the kidneys: insights into the future management of chronic kidney diseases." Dtsch Med Wochenschr. 2009 Aug; 134(34-35): 1688-91
Bechtel W, Zeisberg M
- „Twist a new link from hypoxia to fibrosis." Kidney Int. 2009 Jun;75(12):1255-6
Bechtel W and Zeisberg M
- "Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney." Nat Med. 2010 May;16(5):544-50
Bechtel W, McGoohan S, Zeisberg EM, Müller GA, Kalbacher H, Salant DJ, Müller CA, Kalluri R, Zeisberg M
