Rolle von Stickstoffmonoxid und Calcitonin gene-related peptide bei der meningealen Nozizeption - Pathogenese von Kopfschmerzen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Stickstoffmonoxid (NO) und Calcitonin gene-related peptide (CGRP) gelten als Schlüsselmediatoren primärer Kopfschmerzen wie der Migräne. Um ihre Wirkungsmechanismen bei der Kopfschmerzentstehung aufzuklären, wurden an einem translationalen Tiermodell der Ratte, bei dem der NO-Donator Nitroglycerin zur verzögerten Induktion spinaler trigeminaler Aktivität infundiert wurde, verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Immunhistochemische Methoden wiesen auf eine Hochregulation von Neuronen im Ganglion trigeminale hin, welche NO, CGRP, die lösliche Guanylatcyclase als NO-Rezeptor und das CGRP-Rezeptorprotein RAMP1 produzieren. CGRP ist offensichtlich zur Aktivierung durch NO notwendig, denn diese blieb bei Blockade der CGRP-Rezeptoren aus. Die entscheidende NO-CGRP-Interaktion findet am wahrscheinlichsten zentral an der ersten Synapse statt, denn die direkte Applikation von CGRP oder eines CGRP-Rezeptorantagonisten in das Ganglion trigeminale beeinflusst nicht die NO-induzierte Aktivierung, und histochemische Zeichen akuter trigeminaler Nozizeption (c-fos) finden sich nur im spinalen Trigeminuskern. Der wirksame NO-Mechanismus ist überraschenderweise wahrscheinlich nicht das NO selbst, sondern sein Anion NO- (Nitroxyl). Dieses setzt durch Aktivierung von TRPA1-Rezeptokanälen CGRP frei und führt dadurch peripher zur verstärkten Durchblutung und vermutlich im spinalen Trigeminuskern zur zentralen Sensibilisierung des nozizeptiven trigeminalen Systems. Die Forschungen an der NO-CGRP-Interaktion werden fortgesetzt. Die Bildung von Nitroxyl könnte auch ein wichtiger Schritt bei der Entstehung spontaner Migräneattacken sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2009) Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist olcegepant acts in the spinal trigeminal nucleus. Brain 123: 3134-3141
Sixt M-L, Messlinger K, Fischer MJM
- (2009) Glyceroltrinitrate facilitates stimulated CGRP release but not gene expression of CGRP or its receptor components in rat trigeminal ganglia. Neuropeptides 43: 483-489
Eberhardt M, Neeb L, Vogel E-M, Tiegs G, Reuter U, Messlinger K, Fischer MJM
- (2009) Increase in NADPH-diaphorase-positive and neuronal NO synthase immunoreactive neurons in the rat spinal trigeminal nucleus following infusion of a NO donor – evidence for a feed-forward process in NO production involved in trigeminal nociception. Cephalalgia 29: 566-579
Schlechtweg PM, Röder J, Fischer MJM, Neuhuber W, Messlinger K
- (2010) Evidence for CGRP uptake in rat dura mater encephali: Relevance to migraine. Br J Pharmacol 161: 1885–1898
Gupta S, Amrutkar DV, Mataji A, Salmasi H, Hay-Schmidt A, Sheykhzade M, Messlinger K, Olesen J, Jansen-Olesen I
- (2010) Measurement of meningeal blood vessel diameter in vivo with a plug-in for ImageJ. Microvasc Res 80: 258-66
Fischer MJM, Uchida S, Messlinger K
- (2011) Increase in CGRP and nNOS immunoreactive neurons in the rat trigeminal ganglion after infusion of a NO donor. Cephalalgia 31: 31-42
Dieterle A, Fischer MJM, Link AS, Neuhuber WL, Messlinger K
- (2011) Neuropeptide effects in the trigeminal system: Pathophysiology and clinical relevance in migraine. Keio J Med 60: 82-89
Messlinger K, Fischer MJM, Lennerz JK
- (2011) Neuropeptidwirkungen im trigeminalen System: Pathophysiologie und klinische Bedeutung bei der Migräne. Der Schmerz 25: 393-401
Messlinger K, Fischer MJM, Lennerz JK
- (2012) Calcitonin gene-related peptide receptors in rat trigeminal ganglion do not control spinal trigeminal activity. J Neurophysiol 108: 431-440
Covasala O, Stirn SL, Albrecht S, De Col R, Messlinger K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/jn.00167.2011) - (2012) CGRP and NO in the trigeminal system: mechanisms and role in headache generation. Headache 52:1411-1427
Messlinger K, Lennerz JK, Eberhardt M, Fischer MJM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.2012.02212.x)
