Bedeutung des Komplementsystems bei der Frakturheilungsstörung nach Polytrauma

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Markus Huber-Lang; Professorin Dr. Anita Ignatius
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 58427100

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In dem Projekt konnten wesentliche wissenschaftliche Erkenntnisse zur Rolle des Komplementsystems bei der Frakturheilung gewonnen werden. Wir konnten zeigen, dass das Komplementanaphylatoxin C5a die Immunantwort von Osteoblasten und die Osteoklastogenese direkt und indirekt über die Stimulierung der Sekretion von RANKL in Osteoblasten regulieren kann. Zudem spielt die terminale Kaskade des Komplementsystems bei der Knochenregeneration nach Fraktur eine wichtige Rolle. Dabei scheint eine balancierte Aktivierung des Komplementsystems von Bedeutung zu sein, denn das Fehlen von C5 oder des C5aR1 verschlechtert die Frakturheilung, währen die exzessive Bildung von C5a nach schwerem Trauma oder die Überexpression von C5aR1 in Osteoblasten die Frakturheilung ebenfalls beeinträchtigt. Die exzessive Aktivierung des Komplementsystems nach einem schweren Trauma scheint wesentlich zum Pathomechanismus der kompromittierten Fakturheilung beizutragen. Die Blockade des C5aR1 in der frühen posttraumatischen Phase führte zu einer erheblichen Verbesserung der Frakturheilung nach schwerem Trauma. Diese Ergebnisse sind von hoher klinischer Relevanz, um die Frakturheilung in schwer verletzten Patienten zu verbessern. In der Zukunft werden wir die Rolle des Komplementsystems im Knochenremodeling und bei der Frakturheilung weiter untersuchen. Von Interesse sind z.B. die molekularen Mechanismen der C5a Wirkung im Osteoblasten und Osteoklasten, die Interaktion mit Toll-like Rezeptoren und auch die Rolle des terminalen Komplementkomplexes in Knochenzellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Complement C3a and C5a modulate osteoclast formation and inflammatory response of osteoblasts in synergism with IL-1ss. J Cell Biochem. 2011;112:2594-605
  Ignatius A, Schoengraf P, Kreja L, Liedert A, Recknagel S, Kandert S, Brenner RE, Schneider M, Lambris JD, Huber-Lang M
  
• Experimental blunt chest trauma impairs fracture healing in rats. J Orthop Res. 2011;29(5):734-9
  Recknagel S, Bindl R, Kurz J, Wehner T, Ehrnthaller C, Knoferl MW, Gebhard F, Huber-Lang M, Claes L, Ignatius A
  
• New insights of an old oefense system: structure, function, and clinical relevance of the complement system. Mol Med. 2011;17(3- 4):317-29
  Ehrnthaller C, Ignatius A, Gebhard F, Huber-Lang M
  
• The anaphylatoxin receptor C5aR is present during fracture healing in rats and mediates osteoblast migration in vitro. J Trauma. 2011;71(4):952-60
  Ignatius A, Ehrnthaller C, Brenner RE, Kreja L, Schoengraf P, Lisson P, Blakytny R, Recknagel S, Claes L, Gebhard F, Lambris JD, Huber-Lang M
  
• The effect of both a thoracic trauma and a soft-tissue trauma on fracture healing in a rat model. Acta Orthop. 2011;82(2):223-7
  Claes L, Ignatius A, Lechner R, Gebhard F, Kraus M, Baumgärtel S, Recknagel S, Krischak GD
  
• A new experimental polytrauma model in rats: molecular characterization of the early inflammatory response. Mediators Inflamm. 2012;2012:890816
  Weckbach S, Perl M, Heiland T, Braumuller S, Stahel PF, Flierl MA, Ignatius A, Gebhard F, Huber-Lang M
  
• C5aR-antagonist significantly reduces the deleterious effect of a blunt chest trauma on fracture healing. J Orthop Res. 2012;30(4):581-6
  Recknagel S, Bindl R, Kurz J, Wehner T, Schoengraf P, Ehrnthaller C, Qu H, Gebhard F, Huber- Lang M, Lambris JD, Claes L, Ignatius A
  
• Fracture healing under healthy and inflammatory conditions. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(3):133-43
  Claes L, Recknagel S, Ignatius A
  
• Complement C3 and C5 deficiency affects fracture healing. PLoS One. 2013;8(11):e81341
  Ehrnthaller C, Huber-Lang M, Nilsson P, Bindl R, Redeker S, Recknagel S, Rapp A, Mollnes T, Amling M, Gebhard F, Ignatius A
  
• Conversion from external fixator to intramedullary nail causes a second hit and impairs fracture healing in a severe trauma model. J Orthop Res. 2013;31(3):465-71
  Recknagel S, Bindl R, Wehner T, Göckelmann M, Wehrle E, Gebhard F, Huber-Lang M, Claes L, Ignatius A
  
• Does complement play a role in bone development and regeneration? Immunobiology. 2013;218(1):1-9
  Schoengraf P, Lambris JD, Recknagel S, Kreja L, Liedert A, Brenner RE, Huber-Lang M, Ignatius A
  
• Systemic inflammation induced by a thoracic trauma alters the cellular composition of the early fracture callus. J Trauma Acute Care Surg. 2013;74(2):531-7
  Recknagel S, Bindl R, Brochhausen C, Göckelmann M, Wehner T, Schoengraf P, Huber-Lang M, Claes L, Ignatius A
  
• The role of complement in trauma and fracture healing. Semin Immunol. 2013;25(1):73-8
  Huber-Lang M, Kovtun A, Ignatius A
  
• Role of complement on broken surfaces after trauma. Adv Exp Med Biol. 2015;865:43-55
  Huber-Lang M, Ignatius A, Brenner RE
  
• The molecular fingerprint of lung inflammation after blunt chest trauma. Eur J Med Res. 2015;20:70
  Ehrnthaller C, Flierl M, Perl M, Denk S, Unnewehr H, Ward PA, Radermacher P, Ignatius A, Gebhard F, Chinnaiyan A, Huber-Lang M
  
• C5aR inhibition in the early inflammatory phase does not affect bone regeneration in a model of uneventful fracture healing. Eur J Med Res; 2016, 21(1):42
  Ehrnthaller C, Huber-Lang M, Kovtun A, Rapp AE, Kemmler J, Gebhard F, Ignatius A
  
• The crucial role of neutrophil granulocytes in bone fracture healing. Eur Cell Mater. 2016;32:152-62
  Kovtun A, Bergdolt S, Wiegner R, Radermacher P, Huber-Lang M, Ignatius A