Modulation of the p19Arf-pü53 tumor suppressor response to overcome persistence in CML

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Burchert
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 59021035

Trotz Einführung der Therapie mit hochaktiven, spezifischen BCR-ABL Inhibitoren wie Imatinib oder den vielfach potenteren Zweitgenerationsinhibitoren, die das die CML verusachende Onkogen, BCR-ABL inhibieren, kommt es durch eine bisher ungeklärte "inhärente" Apoptoseresistenz zur Persistenz residueller Vorläuferzellen der chronischen myeloischen Leukämie (CML).In der zurückliegenden Förderperiode haben wir im Detail den Ort persistierender CML im Knochenmark von CML Patienten charakterisiert und fanden dabei auch heraus, dass residuelle CML Blasten erstaunlicherweise niedrige BCR-ABL Expressionsmengen aufwiesen und dass die fehlende Expression des Interferon-regulierten Gens ICSBP (IRF-8) eine BCR-ABL-unabhängige Apoptoseresistenz gegenüber BCR-ABL-Kinaseinhibitoren induziert. Im Gegensatz hierzu war die Erhaltungstherapie mit Interferon alpha (IFN) – von der zuvor bereits gezeigt worden war, dass sie zu einer Heraufregulation von IRF8 führt – bei CML Patienten in molekularer Remissionen auch nach Absetzen von Imatinib mit einem anhaltend sehr guten molekularen Ansprechen verbunden war oder dem Verlust jedweder Nachweisbarkeit von BCR-ABL.In dieser Förderperiode wollen wir der Frage nachgehen, inwieweit die BCR-ABL Expressionsstärke die Auslösung einer p19Arf-p53-vermittelten Tumorsuppressorantwort kontrolliert und so CML Persistenz im Falle niedriger Expression. Des Weiteren wollen wir der Hypothese nachgehen, dass IFN über eine Induktion von IRF8 zu einer verstärkten Messbarkeit („Sensing“) BCR-ABL induzierter onkogener Stresssignale führt, was zur Überwindung von Stammzellpersistenz bei CML Patienten beitragen könnte.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 210: Genetics of Drug Resistance in Cancer