Bedeutung des anti-oxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2 bei der Vermittlung der protektiven Effekte von Proteasom-Inhibitoren im kardiovaskulären System
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In unserem DFG-geförderten Projekt zur „Bedeutung des antioxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2 bei der Vermittlung der protektiven Effekte von Proteasom- Inhibitoren im kardiovaskulären System“ konnten wir zeigen, dass eine niedrigdosierte, nicht-toxische Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Systems in Gefäß- und Herzmuskelzellen antioxidative Enzyme induziert. Die Zunahme der Expression der Hämoxygenase 1 und der Superoxiddismutase 1 ist verbunden mit einer Abnahme der intrazellulären freien Radikale sowie einem deutlich verbesserten Überleben der Zellen im Rahmen eines oxidativen Stress-Modells. Ursache der Induktion antioxidativer Enzyme ist eine transkriptionelle Aktivierung infolge einer Proteasominhibitor-vermittelten Stabilisierung des antioxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2. Die essentielle Rolle von Nrf2 zeigten Experimente mit Zellen aus Nrf2-knock out-Mäusen, in denen sich weder eine Induktion antioxidativer Enzyme noch ein verbessertes Zellüberleben im oxidativen Stress-Modell nach Hemmung des Proteasoms zeigte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Human-specific Induction of Glutathione Peroxidase-3 by Proteasome Inhibition in Cardiovascular Cells. Free Radic Biol Med. 2009 Dec 1;47(11):1652- 60
Westphal K, Stangl V, Fähling M, Dreger H, Weller A, Baumann G, Stangl K, Meiners S
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Nrf2-dependent upregulation of antioxidative enzymes: a novel pathway for proteasome inhibitor-mediated cardioprotection. Cardiovasc Res. 2009 Jul 15;83(2):354-61
Dreger H, Westphal K, Weller A, Baumann G, Stangl V, Meiners S, Stangl K
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Protection of vascular cells from oxidative stress by proteasome inhibition depends on Nrf2. Cardiovasc Res. 2010 Jan 15;85(2):395-403
Dreger H, Westphal K, Wilck N, Baumann G, Stangl V, Stangl K, Meiners S
