Physiologische und pathophysiologische Bedeutung vaskulärer K²P-Kanäle
Zusammenfassung der Projektergebnisse
K2P Kanäle sind spezielle Kalium-leitende Tunnelproteine der Zellmembran. Ihre Funktionen sind nach wie vor unklar. Im Gefäßsystem könnten diese Proteine bedeutend sein, weil sie eine Gefäßerweiterung durch ihre - elektrisch gesehen - Zellmembran-negativierende Wirkung den Kalziumspiegel in der glatten Gefäßmuskulatur senken könnten. Interessant ist hierbei speziell, dass einige dieser Kanäle durch sog, Omega-3-Fettsaeuren stimuliert werden können, was diese speziellen Kanäle im Hinblick auf eine gesunde Omega-3 reichen Diät als Zielstrukturen interessant erscheinen lässt. Solche Kaliumkanale scheinen auch eine Rolle bei der Zellvermehrung und Wachstum zu sein und können insbesondere anormale Wucherungen antreiben. Ob K2P Kanäle hierbei auch so eine Rolle spielen ist nicht bekannt. Hier wurde nun geprüft, welche K2P Kanalproteine im Blutgefäß vorhanden sind und wie sie ggf. elektrisch funktionieren. Des Weiteren wurde geprüft, ob diese Kanäle sich bei Bluthochdruckerkrankungen und hier insbesondere bei dem sehr gefährlichen Lungenbluthochdruck in ihrer Arbeitsweise verändern. Wir haben herausgefunden, dass Omega-3-Fettsäuren Kaliumkanäle in Blutgefäßzellen stimulieren und diese Ströme vom Typ KCNK6 und KCNK2 vermittelt werden. Wir konnten auch zeigen, dass Omega-3 Fettsäuren eine Gefäßerweiterung verursachen, die klar durch Kaliumkanalaktivität erzeugt wird. Bei Lungenhochdruck werden anscheinend mehr KCNK6 Proteine gebildet - hier auf der Ebene der sog. mRNA Expression. Dies könnte ein Hinweis auf eine kompensatorische Funktion dieser Kanäle bei Lungen- und Bluthochdruckerkrankungen sein. Eine veränderte Bildung von KCNK2 und KCNK6 Proteinen konnte bei krankheitsrelevanten Umbauprozessen und Bindegewebswucherung in der Lunge nicht beobachtet werden. Insgesamt kann spekuliert werde, das Omega-3-aktivierte K2P-Kanäle potentielle pharmakologische Zielstrukturen für eine neuartigen Behandlungsmöglichkeit der gefährlichen pulmonalen Hypertonie nützlich sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Amplification of EDHF-type vasodilatations in TRPC1-deficient mice. Brit J Pharmacol 161(8):1722-33, 2010
Schmidt K, Dubrovska G, Nielsen G, Fesüs G, Uhrenholt TR, Hansen PH, Gudermann T, Dietrich A, Gollasch M, de Wit C, Köhler R
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Improvement of endothelium-dependent vasodilations by SKA-31 and SKA-20, activators of small- and intermediate-conductance Ca2+-activated K+-channels. Acta Physiol (Oxf) 203(1):117-26, 2011
Hasenau AL, Nielsen G, Morisseau C, Hammock BD, Wulff H, Köhler R
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Genetic KCa3.1-deficiency produces locomotor hyperactivity and alterations in cerebral monoamine levels. PLOS ONE, 7(10):e47744, 2012
Lambertsen KL, Gramsbergen JB, Sivasaravanaparan M, Ditzel N, Sevelsted-M0ller LM, Olivan-Viguera A, Rabjerg M, Wulff H, Köhler R
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Activation of KCa3.1 by SKA-31 induces arteriolar dilation and lowers blood pressure in normo- and hypertensive connexin40-deficient mice. Br J Pharmacol. 170(2):293-303, 2013
Radtke J, Schmidt K, Wulff H, Köhler R, de Wit C
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Alterations of N-3 Polyunsaturated Fatty Acid-Activated K2P Channels in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 113(4):250-8, 2013
Nielsen G, Wandall-Frostholm C, Sadda V, Olivan-Viguera A, Lloyd EE, Bryan RM Jr, Simonsen U, Köhler R
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Novel phenolic inhibitors of small/intermediate-conductance Ca2+-activated K+ channels, KCa3.1 and KCa2.3. PLoS ONE, 8(3):e58614, 2013
Olivan-Viguera A, Valero MS, Murillo MD, Wulff H, Garcia-Otin AL, Arbonés-Mainar JM, Köhler R
