Polymorphismen von Enzymen im C1-Stoffwechsel und deren Bedeutung für Epigenetik und Genexpression bei alkoholkranken Patienten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Bedeutung von Homocystein und damit verbundenen epigenetischen Phänomenen wurde in den letzten Jahren von unterschiedlichen Arbeitsgruppen immer wieder untersucht. Dabei zeigte sich bei einer Vielzahl von Erkrankungen, dass der C1-Metabolismus eine Säule in der Pathophysiologie darstellt und als fächerübergreifende Konstante bei vielen Patienten betrachtet werden kann. Im Rahmen von Untersuchungen am FARS-Kollektiv (Franconlan Alcoholism Research Studies) konnten erhöhte Homocysteinspiegel im Alkoholentzug gezeigt werden. Diese gingen mit einer Erhöhung global-genomischer DNA Methylierung einher. Ziel des vorliegenden Projekts war es nun, den Einfluss genetischer Variablen, in diesem Fall Polymorphismen am C1-Stoffwechsel beteiligter Enzyme, zu untersuchen. Die untersuchten genetischen Varianten betrafen die 5-Methyltetrahydrofolat-Homocystein S-Methyltransferase Reduktase, die Dihydrofolat Reduktase, die 5,10-Methylentetrahydrofolat Reduktase, den „reduced folate carrier" und Transcobalamin 2. In der statistischen Analyse konnte bei ausreichender Power weder ein Einfluss auf den Homocysteinspiegel, noch auf die global-genomische DNA Methylierung gezeigt werden. Diese Befunde ergaben sich entgegen unserer Erwartungen, was sich durch zwei Faktoren erklären ließe. (I) Periphere Veränderungen spiegeln nicht unbedingt zentrale Veränderungen wider. Aufgrund der Wahl des Gewebes (hier Blut aus peripherer Vene) könnte der Effekt im Gegensatz zu Veränderungen im zentralen Nervensystem im untersuchten Material fehlen. (II) Möglicherweise spielen die untersuchten Polymorphismen bei der Alkoholabhängigkeit keine entscheidende Rolle. Weitere Untersuchungen an alkoholabhängigen Patienten sollten klären, ob sich die beobachteten Ergebnisse replizieren lassen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Genetic polymorphisms relevant for one-carbon metabolism show no effect on homocysteine plasma levels and DNA methylation in alcoholism (Psychiatr Genet)
Lenz B, Linnebank M, Heberlein A, Frieling H, Kornhuber J, Hillemacher T and Bleich S
