Untersuchung der Frakturheilung bei Hypochlorhydrie-induzierter Osteoporose in Maus und Schwein
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine gestörte Magensäure-Produktion kann zu Problemen bei der Aufnahme von Calcium führen, was normalerweise durch vermehrte Ausschüttung des Hormons PTH (Parathormon) kompensiert wird. Da PTH hierbei jedoch Calcium aus dem Knochen mobilisiert, in dem es die Entstehung Knochenabbauender Zellen (Osteoklasten) fördert, wirkt sich eine Erhöhung des pH-Werts im Magen nachteilig auf den Knochenstatus aus. Während im Kontext der Forschergruppe 793 am Mausmodell gezeigt werden konnte, dass eine gestörte Magensäure-Produktion (Hypochlorhydrie) zu Osteoporose führt, was durch Gabe spezieller Calcium-Präparate (Calciumglukonat) verhindert wurde, gab es zudem mehrere klinische Studien die gezeigt haben, dass die Einnahme sogenannter Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) das Risiko für Knochenbrüche erhöht. Da PPIs zu den weltweit am häufigsten eingesetzten Medikamenten gehören, die vor allen Dingen gegen Sodbrennen eingesetzt werden, und da Patienten mit osteoporotischen Knochenbrüchen regelmäßig PPIs einnehmen, wurde in diesem Teilprojekt von FOR793 untersucht, ob eine gestörte Magensäure-Produktion die Heilung von Knochenbrüchen beeinflusst. Die Frakturheilungsstudien in einem Mausmodell mit Calciummalabsorption (Cckbr-/-Maus) zeigten, dass die Knochenbruchheilung nicht negativ beeinflusst war. Allerdings mobilisierten die Tiere im Verlauf der Frakturheilung vermehrt Calcium aus dem intakten Skelett, was durch erhöhte PTH Werte und Osteoklastenzahlen belegt werde konnte. Die Supplementation von Calcium in der Nahrung konnte in Wildtypmäusen die Frakturheilung verbessern und den posttraumatischen Knochenmasseverlust verhindern. In Mäusen mit Calciummalabsorption wurde der PTH Anstieg zwar teilweise unterdrückt, die Frakturheilung jedoch nicht verbessert, was darauf hinweist, dass die Calciumsupplementation nicht ausreichend war. Weitere noch andauernde Studien untersuchen derzeit detailliert den Knochenmetabolismus nach Fraktur in einem osteoporotischen Mausmodell, um die klinisch bedeutsame Frage des posttraumatischen Knochenmasseverlustes weiter aufzuklären. Ein weiteres Ziel von TP8 war es, im Großtiermodell zu untersuchen, ob Protonen-Pumpen-Inhibitoren einen negativen Einfluss auf die Heilung einer osteoporotischen Fraktur haben könnten. Dazu wurden weibliche ADN-Schweine zunächst über 12 Wochen mit PPI gefüttert, danach einer metaphysären distalen Femurosteotomie unterzogen und deren Heilung über 6 Wochen verfolgt. Es gelang, laborchemisch den eindeutigen Beleg zu erbringen, dass PPI einen sekundären Hyperparathyreoidismus auslösen. Dieser wirkte sich nicht auf die Knochenstruktur aus, wie Mikro-CT- und histomorphometrische Untersuchungen von Beckenkammbiopsien zeigten. Wir vermuten, dass der ausbleibende Effekt v.a. auf das noch anhaltende Wachstum der Schweine zurückzuführen ist, der ein Überwiegen eines knochenanabolen Stoffwechsels zur Folge hatte. Die Übertragung eines Schafsmodells einer metaphysären Femurosteotomie zum Studium der metaphysären Heilung auf das Schwein gelang bislang nicht. Bedingt durch fremdkörperbedingte Osteolysen im Osteotomiespalt und Frakturen als Folge von hoher Lastübertragung der über 200kg schweren Schweine war die Osteotomie-Heilung so beeinträchtigt, dass eine fundierte Aussage zur o.a. Fragestellung nicht möglich war.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The role of the gastrointestinal tract in calcium homeostasis and bone remodeling. Osteoporos. Int. (2013) 24, 2737-2748
Keller J, Schinke T
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Calcium gluconate supplementation is effective to balance calcium homeostasis in patients with gastrectomy. Osteoporos Int. (2015) 26, 987-995
Krause M, Keller J, Beil B, van Driel I, Zustin J, Barvencik F, Schinke T, Amling M
