Struktur und Funktion von Ecto-Nukleotidasen in der purinergen Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Sträter
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 188357192

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die extrazelluläre purinerge Signaltransduktion über Nukleotide ist an verschiedenen physiologisch wichtigen Prozessen beteiligt. Wir haben die Strukturen von drei Enzymgruppen aufgeklärt, die hauptsächlich am Abbau bzw. der Umwandlung dieser Nukleotide beteiligt sind. Für einige Enzyme, in der aktuellen Antragsphase für NPP3, konnten Kokristallstrukturen mit Substraten, Substratanaloga und Produkten bestimmt werden, die zum Verständnis der Substratspezifität und des Katalysemechanismus entscheidend beitragen. Weiterhin kann diese Strukturinformation Ausgangspunkt für eine rationale Inhibitorentwicklung sein. Dies findet aufgrund der pathophysiologischen Bedeutung der Enzyme gegenwärtig insbesondere für die Krebsimmuntherapie statt. Im Zentrum des Interesses steht dabei das Enzym CD73, dessen Raumstruktur in der ersten Antragsphase dieses Projektes aufgeklärt wurde. Aktuell befinden sich Inhibitoren für dieses Enzyms in klinischen Phasen. Wir haben durch Strukturanalysen der Enzymstruktur, der Charakterisierung des Katalysemechanismus und durch Kokristallstrukturen mit Inhibitoren Voraussetzungen für eine strukturbasierte Wirkstoffentwicklung geschaffen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Crystal structure and substrate binding mode of ectonucleotide phosphodiesterase/pyrophosphatase-3 (NPP3). Sci. Rep. 2018, 8: 10874
  Döhler C, Zebisch M, Sträter N
  
• Crystallization of ectonucleotide phosphodiesterase/pyrophosphatase-3 and orientation of the SMB domains in the full-length ectodomain. Acta Crystallogr. F Struct. Biol. Commun. 2018, 74: 696-703
  Döhler C, Zebisch M, Krinke D, Robitzki A, Sträter N
  
• 2-Substituted α,β-Methylene-ADP Derivatives: Potent Competitive Ecto-5'-nucleotidase (CD73) Inhibitors with Variable Binding Modes. J. Med. Chem. 2020, 63:2941-57
  Bhattarai S, Pippel J, Scaletti E, Idris R, Freundlieb M, Rolshoven G, Renn C, Lee SY, Abdelrahman A, Zimmermann H, El-Tayeb A, Müller CE, Sträter N
  
• Discovery of AB680: A Potent and Selective Inhibitor of CD73. J. Med. Chem. 2020, 63:11448-68
  Lawson KV, Kalisiak J, Lindsey EA, Newcomb ET, Leleti MR, Debien L, Rosen BR, Miles DH, Sharif EU, Jeffrey JL, Tan JBL, Chen A, Zhao S, Xu G, Fu L, Jin L, Park TW, Berry W, Moschütz S, Scaletti E, Sträter N, Walker NP, Young SW, Walters MJ, Schindler U, Powers JP
  
• Discovery of Potent and Selective Non-Nucleotide Small Molecule Inhibitors of CD73. J. Med. Chem. 2020, 63:3935-55
  Beatty JW, Lindsey EA, Thomas-Tran R, Debien L, Mandal D, Jeffrey JL, Tran AT, Fournier J, Jacob SD, Yan X, Drew SL, Ginn E, Chen A, Pham AT, Zhao S, Jin L, Young SW, Walker NP, Leleti MR, Moschütz S, Sträter N, Powers JP, Lawson KV
  
• Discovery of Potent and Selective Methylenephosphonic Acid CD73 Inhibitors. J. Med. Chem. 2021, 64:845-60
  Sharif EU, Kalisiak J, Lawson KV, Miles DH, Newcomb E, Lindsey EA, Rosen BR, Debien LPP, Chen A, Zhao X, Young SW, Walker NP, Sträter N, Scaletti ER, Jin L, Xu G, Leleti MR, Powers JP
  
• Substrate binding modes of purine and pyrimidine nucleotides to human ecto-5'-nucleotidase (CD73) and inhibition by their bisphosphonic acid derivatives. Purinergic Signal. 2021, 17:693-704
  Scaletti E, Huschmann FU, Mueller U, Weiss MS, Sträter N
  
• Structure-Activity Relationship of 3-Methylcytidine-5'-α,β-methylenediphosphates as CD73 Inhibitors. J. Med. Chem. 2022, 65:2409-33
  Scortichini M, Idris RM, Moschütz S, Keim A, Salmaso V, Dobelmann C, Oliva P, Losenkova K, Irjala H, Vaittinen S, Sandholm J, Yegutkin GG, Sträter N, Junker A, Müller CE, Jacobson KA