Structure and function of ecto-nucleotidases in purinergic signaling
Biochemistry
Final Report Abstract
Die extrazelluläre purinerge Signaltransduktion über Nukleotide ist an verschiedenen physiologisch wichtigen Prozessen beteiligt. Wir haben die Strukturen von drei Enzymgruppen aufgeklärt, die hauptsächlich am Abbau bzw. der Umwandlung dieser Nukleotide beteiligt sind. Für einige Enzyme, in der aktuellen Antragsphase für NPP3, konnten Kokristallstrukturen mit Substraten, Substratanaloga und Produkten bestimmt werden, die zum Verständnis der Substratspezifität und des Katalysemechanismus entscheidend beitragen. Weiterhin kann diese Strukturinformation Ausgangspunkt für eine rationale Inhibitorentwicklung sein. Dies findet aufgrund der pathophysiologischen Bedeutung der Enzyme gegenwärtig insbesondere für die Krebsimmuntherapie statt. Im Zentrum des Interesses steht dabei das Enzym CD73, dessen Raumstruktur in der ersten Antragsphase dieses Projektes aufgeklärt wurde. Aktuell befinden sich Inhibitoren für dieses Enzyms in klinischen Phasen. Wir haben durch Strukturanalysen der Enzymstruktur, der Charakterisierung des Katalysemechanismus und durch Kokristallstrukturen mit Inhibitoren Voraussetzungen für eine strukturbasierte Wirkstoffentwicklung geschaffen.
Publications
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