Regulierung der Induktion von IFNα Subtypen während einer HIV Infektion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ulf Dittmer; Professorin Dr. Barbara Sitek; Privatdozentin Dr. Kathrin Sutter
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318291924

Das darm-assoziierte lymphatische Gewebe (GALT) ist entscheidend für die Etablierung und Ausbreitung einer HIV Infektion. Derzeitig wird angenommen, dass Typ I Interferone (IFN), die im Laufe der angeborenen Immunantwort induziert werden, einen supprimierenden Effekt auf die Virusausbreitung hat. Typ I IFN werden in der frühen Phase einer HIV Infektion gebildet. Insbesondere plasmazytoide dendritische Zellen können große Mengen an Typ I IFN produzieren und werden schnell zur mukosalen Infektionsstelle rekrutiert. Typ I IFN inhibieren HIV-1 durch die Expression und die Aktivierung von Restriktionsfaktoren, die die HIV-1 Replikation direkt inhibieren. Der exakte Mechanismus, der der antiviralen IFNα Aktivität zugrunde liegt, ist bisher noch nicht verstanden und es ist sehr komplex, da IFNα aus 12 verschiedenen Subtypen besteht, die alle eine unterschiedliche biologische Aktivität aufweisen. Die HIV Infektion von Zielzellen kann durch viele mustererkennende Rezeptoren wahrgenommen werden, aber ob bestimmte Erkennungswege mit der Induktion spezifischer IFNα Subtypen assoziiert sind, ist unklar. Daher haben wir das Lamina Propria Zellkulturmodel (LPAC) etabliert, mit dessen Hilfe die Induktion spezifischer IFNα Subtypen in mukosalen Lymphozyten während einer HIV-1 Infektion charakterisiert werden soll. Um die Proteinkonzentration der IFNα Subtypen in komplexen Proben genau zu quantifizieren, werden wir einen spezifischen massenspektrometrischen Test etablieren. Neben der Induktion von IFNα Subtypen möchten wir auch deren Aktivierung individueller Signalwege charakterisieren und wir wollen die Bereiche im Protein oder einzelne Aminosäuren bestimmen, welche kritisch sind für die starken anti-HIV-Effekte bestimmter IFNα Subtypen. Dieses Projekt soll neue Erkenntnisse darüber bringen, wie sich die Induktion von Typ I IFN und die Aktivierung von Signalkaskaden auf die mukosale HIV-1 Infektion und dessen Krankheitsverlauf auswirkt. Die Ergebnisse sollen uns helfen, neue Strategien zu entwickeln, um IFNα Subtypen oder IFNα Hybride/Mutanten als Immuntherapie gegen HIV einzusetzen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses