Abhängigkeit tumorigener Zytokinnetzwerke von der Signaltransduktion durch Sphingosin-1-Phosphat Rezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Brüne; Professor Dr. Andreas Weigert
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Die Immunzusammensetzung im kolorektalen Karzinom stellt einen wichtigen prognostischen Faktor für das Patientenüberleben dar. Dementsprechend zeigt die relative Präsenz adaptiver Immunzell-Subpopulationen entweder eine gute (zytotoxische CD8+ T-Zellen, TH1-polarisierte CD4+ T-Zellen) oder schlechte Prognose (TH17-polarisierte CD4+ T-Zellen) an. Die Plastizität von Lymphozyten bei der kolorektalen Karzinogenese hängt von wichtigen inflammatorischen Regulatoren in myeloischen Zellen, wie z.B. NF-kappaB, STAT3 oder STAT1, und deren nachgeschalteten Mediatoren ab. Diese schließen die Zytokine IL-1beta, IL-6, IL-23, und TNF-alpha ein, welche die Karzinogenese fördern, sowie IL-12 oder Typ I Interferon, welche die Karzinogenese drosseln. Die Produktion dieser Zytokine wird durch exogene oder endogene Gefahrensignale initiiert. Die Signaltransduktion durch Mustererkennungs-Rezeptoren, die solche Gefahrensignale erkennen, erfährt substantielle Regulation durch eine Reihe anderer Signalwege. Wir verfolgen die Hypothese, dass das Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) durch Aktivierung seiner spezifischen G Protein-gekoppelten Rezeptoren (S1PRs) einen kritischen Regulator der Bildung inflammatorischer Zytokine im kolorektalen Karzinom darstellt. Erhöhte S1P Spiegel wurden bereits zuvor mit der Kolonkarzinogenese in Zusammenhang gebracht. Eigene Daten suggerieren dass insbesondere die Rezeptoren S1PR1 und S1PR4 die Tumor-assoziierte Entzündung beeinflussen. So fördert die S1PR1 Expression in Tumor-assoziierten Makrophagen im Mammarkarzinom und in Fibrosarkomen die Lymphangiogenese und die davon abhängige Metastasierung durch die Sekretion von IL-1beta. Die Signaltransduktion durch den S1PR4 fördert hingegen die TH17 Entwicklung im Mammakarzinom und schränkt die Produktion von Typ I Interferon ein. Auf diesen Befunden aufbauend schlagen wir eine tumorfördernde Funktion des S1PR4, und eine besondere Rolle der S1PR1 Signaltransduktion bei der Metastasierung des kolorektalen Karzinoms vor. Spezifisch untersuchen wir, ob die S1PR1 Expression auf Makrophagen in einem Modell des metastastischen kolorektalen Karzinoms die Bildung lymphatischer Metastasen mittels IL-1beta fördert. Außerdem fragen wir, ob S1PR4-/- Mäuse eine verringerte Inzidenz Kolitis-assoziierter Tumore aufweisen, und analysieren die zugrunde liegenden Veränderungen in Zytokin-Netzwerken, sowie der Plastizität myeloischer Zellen und Lymphozyten. Unsere Studien werden neue Regulatoren Tumor-assoziierter Entzündungsreaktionen identifizieren und so potentielle pharmakologische Zielstrukturen aufzeigen, die dazu dienen können gezielt entzündliche Prozesse, die Kolonkarzinogenese und Metastasierung fördern, zu hemmen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis