Charakterisierung der anabolen Funktion von Wnt1 im Knochen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Amling; Dr. Jean-Pierre David, Ph.D. (†)
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 337863858

Knochen-Remodeling ist ein physiologisch relevanter Prozess, der auch im Erwachsenenalter abläuft und die Langzeitstabiliät des Skeletts gewährleistet. Er ist das Resultat der Kopplung zweier physiologischer Aktivitäten, Knochenresorption durch einen spezialisierten Knochen-Makrophagen (Osteoklast) und Knochenbildung durch einen mesenchymalen Zelltyp (Osteoblast). Im Rahmen des Alterungsprozesses verschiebt sich dieses Gleichgewicht zugunsten der Knochenresorption, was zu Osteoporose führen kann, einer Pathologie, die durch erhöhtes Frakturrisiko charakterisiert ist. Im Moment wird Osteoporose hauptsächlich durch anti-resorptive Therapien behandelt, welche entweder Aktivität (Bisphosphonate) oder Differenzierung (Denosumab) der Osteoklasten hemmen. Eine Konsequenz dieser Therapien ist die Störung der physiologischen Kopplung von Knochenbildung und Resorption, was sekundär zu erniedrigter Osteoblasten-Akitivtät und Knochenqualität führen kann, aber auch zu weiteren Pathologien (Kiefernekrosen und atypische Knochenfrakturen). Im Gegensatz hierzu wird generell angenommen, dass eine Stimulation der Knochenbildung die physiologischen Kopplungsprozesse nicht stört, weshalb dies als bessere Alternative zur Osteoporose-Behandlung angesehen wird. Ob eine osteoanabole Therapie jedoch auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen könnte, ist noch nicht letztendlich geklärt und soll mit dem hier beantragten Projekt adressiert werden. In der Tat haben wir in einem osteosklerotischen Mausmodell mit Über-Expression von Fra1 (Fra1TG) erhöhte Serumkonzentrationen von Wnt1 gemessen, einem neu identifizierten osteoanabolen Molekül im Menschen. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, dass wir zudem zahlreiche Pathologien in Fra1TG Mäusen diagnostiziert haben, z.B. Lipodystrophie, generalisierte Fibrose und beeinträchtigte Differenzierung von Plasmazellen. Deshalb soll nun in einem Mausmodell mit Knochen-spezifisch induzierbarer Wnt1-Expression die Frage beantwortet werden, ob Wnt1 als osteoanabole Therapie prinzipiell eingesetzt werden kann, ohne dass es zu ähnlichen Pathologien führt, wie sie in Fra1TG-Mäusen zu beobachten sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen