Charakterisierung der anabolen Funktion von Wnt1 im Knochen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Knochensubstanz wird, auch im Erwachsenen, ständig umgebaut, was durch die koordinierte Aktivität zweier Zelltypen vermittelt wird. Während Osteoblasten für die Knochenbildung verantwortlich sind, bauen Osteoklasten den Knochen ab. Bei einer Verschiebung der zellulären Balance zugunsten der Osteoklasten sinkt die Knochendichte sinkt und es kann zu Osteoporose kommen. Zur Therapie der Osteoporose gibt es zwei grundverschiedene Ansätze. Erstens kann, z.B. durch die häufig angewandten Bisphosphonate, der Knochenabbau durch Osteoklasten gehemmt werden (anti-resorptive Therapie), wodurch jedoch auch der wichtige Knochenumbau vermindert wird. Zweitens kann man den Knochenaufbau durch Osteoblasten stimulieren (osteoanabole Therapie), was prinzipiell als bessere Therapie-Option anzusehen ist. Im Gegensatz zu den gut etablierten anti-resorptiven Medikamenten, gibt es auf Seite der osteoanabolen Medikation jedoch Optimierungsbedarf, weshalb die Grundlagenwissenschaft noch immer versuchen muss, die Grundlagen der Osteoblasten-Regulation besser zu verstehen. Gefördert durch die DFG haben wir in diesem Projekt nachgewiesen, dass das Signalprotein Wnt1 essentiell für die Knochenbildung ist, und dass eine Aktivierung von Wnt1 die Osteoblasten-Aktivität deutlich steigern kann. Unsere Befunde beruhen auf i) der genetischen Untersuchung von Patienten, ii) der Analyse von Mausmodellen mit Wnt1-Aktivierung oder - Inaktivierung, sowie iii) zellulären und molekularbiologischen Experimenten. Unsere Erkenntnisse sind ein wichtiger Schritt zur Entwicklung neuer osteoanaboler Therapien. Von zentraler Bedeutung in diesem Zusammenhang ist die Identifizierung eines Rezeptors für Wnt1, der die osteoanabole Funktion vermittelt und somit als Drug Target für die Osteoporose-Therapie in Frage kommen könnte. Unabhängig davon hatten unsere Ergebnisse allerdings auch einen unmittelbaren Einfluss auf Diagnostik und Therapie spezifischer Patienten-Gruppen, in denen wir Mutationen im WNT1-Gen feststellen konnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2018. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci Transl Med.
Luther J, Yorgan TA, Rolvien T, Ulsamer L, Koehne T, Liao N, Keller D, Vollersen N, Teufel S, Neven M, Peters S, Schweizer M, Trumpp A, Rosigkeit S, Bockamp E, Mundlos S, Kornak U, Oheim R, Amling M, Schinke T, David JP
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2020. Mice Carrying a Ubiquitous R235W Mutation of Wnt1 Display a Bone-Specific Phenotype. J Bone Miner Res. 35:1726-1737
Yorgan TA, Rolvien T, Stürznickel J, Vollersen N, Lange F, Zhao W, Baranowsky A, Rosenthal L, Hermans-Borgmeyer I, Sharaf A, Karsak M, David JP, Oheim R, Amling M, Schinke T
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2021. Wnt1 Promotes Cementum and Alveolar Bone Growth in a Time-Dependent Manner. J Dent Res.
Nottmeier C, Liao N, Simon A, Decker MG, Luther J, Schweizer M, Yorgan T, Kaucka M, Bockamp E, Kahl-Nieke B, Amling M, Schinke T, Petersen J, Koehne T
