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Projekt
Veränderungen in H3K9me2 in hämatopoietischen Stammzellen: Bedeutung für Alterung und myeloide Leukämogenese
Antragsteller
Professor Dr. Hartmut Geiger, seit 11/2018
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
Der Funktionsverlust alternder hämatopoietischer Stammzellen (HSCs) geht mit Veränderungen in globaler und lokaler DNA, Histonmethylierung und Histonacetylierung einher. Dieser Epigenetische Drift kann zu gestörter DNA Transkription beitragen oder DNA Replikation und Reparatur beeinträchtigen und somit die Entstehung von Krebs begünstigen. Akute myeloische Leukämie (AML) ist beispielsweise eine Erkrankung, die überwiegend ältere Menschen betrifft, ihren Ursprung in Hämatopoeitischen Stamm- und Vorläuferzellen hat und das Epigenom wesentlich betrifft. Das Epigenom von Leukämiestammzellen (LSCs) ist im Myeloblasten aufrechterhalten und beeinflusst die Aggressivität und somit den Ausgang der Krankheit.Kürzlich wurde gezeigt, dass die Histondemethylase JMJD1C als Coaktivator für RUNX1RUNX1T1 (früher AML1ETO) fungiert und für dessen transkriptionelles Programm in AML benötigt wird, indem spezifisch niedrige H3K9me2 Level aufrechterhalten werden. Dies weist zusätzlich auf eine direkte Verbindung zwischen epigenetischer Veränderungen in HSCs und AML hin. H3K9me2 wurde bisher jedoch nicht in HSCs, ihrer Alterung und leukämischer Transformation untersucht.Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass sich die Verteilung von H3K9me2 im Zellkern in ruhenden murinen HSCs und in Tochterzellen bei Stammzellteilung im Alter deutlich verändert. Die Behandlung gealterter HSCs mit CASIN konnte das junge Verteilungsmuster von H3K9me2 in alten HSCs und Tochterzellen bei Stammzellteilung wiederherstellen.Basierend auf meinen vorläufigen Ergebnissen und kürzlich publizierten Daten anderer, stelle ich folgende Hypothese auf: Altersbedingte Veränderungen in der Verteilung von H3K9me2 in HSCs führen zum alterungs-assoziierten Übergang von HSCs zu AML Stammzellen. Sowohl CASIN Behandlung, die die Verteilung von H3K9me2 verändert als auch Inhibierung der Histondemethylase JMJD1C, die sich auf H3K9me2 Level auswirkt, könnten einen Ansatz darstellen, die Aggressivität leukämischer Stammzellen in AML zu mindern.Die Ziele dieses Proposals sind daher (1) das Ausmaß der Veränderungen in H3K9me2 Verteilung und Level während der Alterung muriner HSCs zu bestimmen und zu untersuchen, ob alters-assoziierte Veränderungen rückgängig gemacht werden können durch CASIN Behandlung oder Inhibierung der JMJD1C Aktivität; (2) zu untersuchen, ob alte humane HSCs einem ähnlichen Muster der H3K9me2 Verteilungsänderung wie bei murinen HSCs folgen; (3) zu bestimmen, ob AML Stammzellen auch veränderte H3K9me2 Verteilung aufweisen und zu untersuchen, ob sich die Manipulation des Methylierungslevels und/oder der Verteilung in murinen Leukämiestammzellen auf Leukämieinitiation und Progression auswirkt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Ehemalige Antragstellerin
Professorin Maria Carolina Florian, Ph.D., bis 11/2018
