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FOR 2674:  Alters-assoziierte epigenetische Veränderungen als therapeutischer Ansatzpunkt in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2017
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
 
Höheres Alter ist ein elementarer Risikofaktor für Krebsentstehung. Distinkte molekulare Pathomechanismen spielen bei jüngeren vs. älteren Krebspatienten eine Rolle, sind jedoch bis dato wenig untersucht. Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine typische Erkrankung des höheren Lebensalters. Die meisten Patienten sind >65 Jahre alt, haben ein ungünstiges genetisches Profil, häufig Begleiterkrankungen und therapieresistente leukämische Stammzellen. Sehr niedrige Heilungsraten selbst nach intensiver Chemotherapie sind die Folge. Untersuchungen des AML (Epi-)Genoms und die Vision einer pharmakologischen Korrektur leukämie-assoziierter epigenetischer Störungen führten zu drei zentralen Beobachtungen, auf denen die aktuelle Initiative fußt: 1.) Das rekurrente Auftreten somatischer Mutationen in Genen, welche bei der Remodellierung des Epigenoms eine Rolle spielen (DNMT3A, TET2, IDH1/2, etc.). Dies stützt auf genetischer Basis die Hypothese, dass AML durch pathologische epigenetische Muster verursacht wird. 2.) Diese Mutationen sind in phänotypisch normalen hämatopoetischen Stammzellen alter, hämatologisch unauffälliger Individuen nachweisbar, können zur klonalen Expansion führen, und sind wahrscheinlich ein frühes Ereignis bei der AML-Entstehung. 3.) Medikamente, welche die pathologische DNA-Methylierung reduzieren zeigen klinische Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit, und wurden daher als Standardtherapie der AML des älteren Patienten zugelassen.Trotz dieser Fortschritte sind die Interaktionen zwischen den genetischen Veränderungen bei der AML des älteren Patienten und dem Epigenom der leukämischen Stammzelle, deren Interaktion mit epigenetischen Substanzen und der Einfluss von zellulären Alterungsprozessen noch kaum untersucht. Unsere Initiative hat das Ziel, dieses Zusammenspiel aufzuklären, und führt die unterschiedlichen Expertisen der beteiligten Wissenschaftler auf den Gebieten der zellulären Alterung, Stammzellforschung, Epigenetik und Leukämien (insbes. AML) zusammen, um folgende Ziele zu erreichen:1. Die Bestimmung der Interaktionen zwischen Genom und Epigenom in leukämischen Vorläuferzellen bis auf Einzelzellebene (primäre AML, Mausmodelle).2. Die Identifizierung neuer somatischer Mutationen, welche die AML-Entstehung bei alten Patienten treiben.3. Die Erforschung von indolenter ("schwelender") AML im Hinblick auf zelluläre Alterungsprozesse und Mutationsspektrum.4. Ein besseres Verständnis des Einflusses des „Alters-Faktors“ auf Pathogenese und Prognose der AML.5. Aufklärung der Wirkmechanismen epigenetisch aktiver Substanzen bei älteren AML-Patienten, um verbesserte Behandlungsmodalitäten zu entwickeln.Das langfristige Ziel dieser Initiative ist die Verbesserung der Prognose älterer AML-Patienten, über eine Aufklärung der distinkten Pathobiologie und der molekularen Strukturen für innovative epigenetische Therapien, mit der Perspektive, diese Erkenntnisse auf häufigere Krebsformen bei Älteren zu übertragen.
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