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Projekt
Die Regulation epigenetischer Veränderungen von Histon 4 bei der Alterung hämatopoetischer Stammzellen
Antragsteller
Professor Dr. Hartmut Geiger
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
Die Inzidenz der akuten myeloischen Leukämie (AML) nimmt mit dem Alter zu. Die AML ist somit eine altersabhängige Krankheit. Auch der Verlauf der AML bei älteren Menschen (70+) unterscheidet sich in der Regel von dem Verlauf in jüngeren Patienten. Es existieren mehrere Theorien zur erhöhten Inzidenz als auch zur Veränderung der Natur der AML mit dem Alter. Eine prominente Theorie ist, dass die der AML zugrundeliegende Stammzelle, die hämatopoetische Stammzelle (HSZ), altert und mit dem Altern deren genetische und/oder epigenetische Stabilität abnimmt. Altern resultiert jedoch nur in einer geringen Zunahme an genetischen Mutationen. Veränderungen in epigenetischen Markern in alten HSZs werden erst seit kurzer Zeit intensiv untersucht. Es wird angenommen, dass Veränderungen im Epigenom ursächlich für Veränderungen der Selbsterneuerung und Differenzierung von HSZs und leukämischen Stammzellen sind. Epigenetische Marker können pharmakologisch modifiziert werden, was sie zu potenziellen Zielen für die Behandlung alterungsbedingter Leukämie macht. Leider ist nur wenig darüber bekannt, welche Gene und Mechanismen die alterungs-bedingten Veränderungen in epigenetischen Markern in HSZ regulieren. Die Identifizierung dieser Akteure könnte eine Voraussetzung für die Entwicklung rationaler Ansätze zur Beeinflussung alterungsbedingter Veränderungen in der epigenetischen Signatur von HSZ werden. Wir wollen in diesem Projekt diejenigen Mechanismen identifizieren, die alterungs-bedingten Veränderungen im epigenetischen Marker-protein H4K16ac regulieren und deren Wirkung auf die Inition und Progression von AML testen. Wir werden sowohl vergleichende Sequenzierung als auch einen genetischen Ansatz auf der Grundlage von HSZ aus rekombinanten Inzuchtstämmen (RI) der Maus anwenden, um letztlich Gene zu identifizieren, die zu Veränderungen in der epigenetischen Landschaft von H4K16ac in HSZs im Alter beitragen, und wir werden bestimmen, inwieweit sie zur AML-Initiierung/Progression beitragen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
