FOR 2800:  Chromosomale Instabilität: Funktionelle Wechselwirkungen von DNA-Replikationsstress und mitotischer Fehlfunktion

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395736209

Die Forschungsgruppe 2800 (FOR 2800/2) adressiert die wissenschaftliche Fragestellung hinsichtlich des Ursprungs von chromosomaler Instabilität (CIN), die sowohl zu strukturellen als auch numerischen Chromosomen-Veränderungen führt. Es ist etabliert, dass CIN und erhöhte Level von Chromosomen-Aberrationen bei verschiedenen humanen Erkrankungen wie Krebs oder neurodegenerativen und Alter-assoziierten Erkrankungen gegenwärtig sind. In der Tat repräsentiert CIN eine treibende Kraft für die Krankheitsentstehung und -progression. Ein wichtiger zellulärer Defekt, der zu struktureller CIN (S-CIN) beiträgt, ist der Replikationsstress, der durch eine verlangsamte oder aberrante Progression von Replikationsgabeln während der DNA-Replikation in der S-Phase des Zellzyklus gekennzeichnet ist. Auf der anderen Seite können Defekte in der Mitose, die zu Chromosomen-Fehlverteilungen führen, eine Grundlage für die Entstehung numerischer CIN (W-CIN) und Aneuploidie sein. Da S-CIN und W-CIN typischerweise gleichzeitig in krankhaft veränderten Zellen detektierbar sind, stellt sich die Frage nach einem gemeinsamen Ursprung diesen beiden Formen von CIN. Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass Replikationsstress direkt zur Induktion von mitotischen Defekten und Chromosomen-Fehlverteilungen beitragen kann. Umgekehrt kann auch Aneuploidie zu Replikationsstress führen, was die gegenseitige Beeinflussung von Replikationsstress und mitotischer Fehlfunktion anzeigt. Die FOR 2800 nutzt die komplementäre wissenschaftliche Expertise der Mitglieder der Forschungsgruppe, die von Untersuchungen des Replikationsstresses, von Chromosomensegregation, der Genom-Instabilität bis zu Aneuploidie-Untersuchungen reicht, um die Frage nach den mechanistischen Verbindungen zwischen Replikationsstress und fehlerhafter Chromosomensegregation in der Mitose zu adressieren. Das zentrale Ziel der Forschungsgruppe ist es, die molekularen Mechanismen zu definieren und zu charakterisieren, die den gemeinsamen Ursprung von strukturellen und numerischen Chromosomenveränderungen erklären. Dies wird dazu beitragen, zu verstehen, wie Chromosomen-Aberrationen unter pathologischen Bedingungen in humanen Zellen entstehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Die Rolle von R-Loops für Onkogen-induzierten Replikationsstress und chromosomaler Instabilität (Antragstellerin Beli, Petra )
• Die Rolle von replikativem Stress bei der Entstehung Chromosomaler Veränderungen bei Myelodysplastischen Syndromen (Antragstellerin Flach, Johanna )
• Geschädigte Chromosomenintegrität durch Mutationen in Komponenten des BTR-Komplexes (Antragsteller Wollnik, Bernd )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Bastians, Holger )
• Modellierung des Zusammenhangs zwischen Replikationsstress, chromosomaler Instabilität und Aneuploidy (Antragsteller Kschischo, Maik )
• Proteomische Untersuchungen von Replikations-Stress bedingten, mitotischen Schwestern-Chromatid-Vernetzungen (Antragsteller Räschle, Markus )
• SP2: Molekulare Mechanismen der Replikationsstress-induzierten Chromosomen-Fehlverteilung in der Mitose (Antragsteller Bastians, Holger )
• SP4: Zentrosomenintegrität als Determinante von Replikationsstress und mitotischer Dysfunktion (Antragsteller Dobbelstein, Matthias )
• SP8: Die Ursachen der Replikationstress als Reaktion auf die chromosomale Aneuploidie (Antragstellerin Storchova, Zuzana )
• SP-Z: NGS-basierte Strategien zur systematischen Analyse von Genom- und Chromosomeninstabilität (Antragsteller Wollnik, Bernd )
• Wechselwirkung zwischen der Regulation des Replikationsorigin-Firings und mitotische Chromosomensegregation (Antragsteller Boos, Dominik )

• Sprecher: Professor Dr. Holger Bastians