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Projekt
Einfluss zellulärer und humoraler Immunkomponenten in den initialen Phasen der RA
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Anja Lux; Professor Dr. Falk Nimmerjahn
Fachliche Zuordnung
Rheumatologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405969122
Autoantikörper spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen, einschließlich der rheumatoiden Arthritis. Autoantikörper können oftmals viele Jahre vor Ausbruch der eigentlichen Erkrankung detektiert werden, was vermuten lässt, dass es Kontrollpunkte gibt, welche die Pathologie von Autoantikörpern modulieren. Als mögliche Kontrollpunkte, welche Antikörper von nicht-pathogenen zu pathogenen Molekülen werden lassen könnten, kämen zum Beispiel eine Modulation der Antikörperglykosylierung oder aber eine veränderte Expression aktivierender und inhibitorischer Fcg-Rezeptoren auf Zellen des angeborenen Immunsystems in Frage. Zentrales Ziel des Projektes B2 ist es daher, die molekularen und zellulären Veränderungen zu entschlüsseln, die während der frühen Phase der rheumatoiden Arthritis in einem spontanen Mausmodell (KBxN Mäuse) der Erkrankung auftreten. Durch eine detaillierte Analyse der Veränderungen im humoralen und zellulären Immunsystem, die im Rahmen der klinisch unauffälligen und frühen Phase der Erkrankung ablaufen, ist es uns im Rahmen der ersten Förderperiode gelungen, eine hochauflösende Karte dieser Veränderungen zu erstellen. So konnten wir zeigen, dass es noch vor dem Auftreten von GPI-spezifischen Autoantikörpern und einer Gelenkschwellung zu globalen Veränderungen in der Serum IgG Glykosylierung in Richtung eher pro-inflammatorischer Glykosylierungsmuster kam und eine erste Expansion von Plasmazellen beobachtet werden konnte. Die Veränderungen im IgG Glykosylierungsmuster wurden von einer Welle entzündungsfördernder Zytokine, wie etwa IL1a, IL17 und IL27 begleitet. Andere Zytokine, wie TNFa und IL6 zeigten dagegen eher ein konstantes Ansteigen parallel zu einer sich verstärkenden Gelenkschwellung. Neben der frühen Freisetzung von IL1a kam es auch zu einer stark erhöhten Expression des Adhäsionsmoleküle CD54 (ICAM-1) auf T-Zellen und inflammatorischen Monozyten noch vor den ersten Krankheitssymptomen. Dagegen veränderte sich die Expression von Fcg-Rezeptoren erst mit dem Auftreten klinischer Symptome. Basierend auf den Ergebnissen der ersten Förderperiode werden wir uns in der zweiten Förderperiode darauf fokussieren herauszufinden, welche der von uns identifizierten Veränderungen im Immunsystem Schlüsselfaktoren für das Auftreten der späteren Erkrankung sind. Zudem werden wir neben der weiteren Verwendung von Patientenmaterial auch ein humanisiertes Mausmodel der rheumatoiden Arthritis entwickeln, um die Relevanz unserer Ergebnisse für das humane System zu gewährleisten.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
