Rolle von TRP-Kanälen beim kardialen Remodelling

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Freichel
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 35635434

TRP-Kationenkanäle öffnen nach Stimulierung von Gq/11-gekoppelten Rezeptoren (beispielsweise AT1-, ETA- und α1-Rezeptoren) und Aktivierung von Phospolipase C. Im Herzen könnten diese Kanäle anhaltende Ca2+-Signale und dadurch Signalwege auslösen, an denen CaMKinase, Proteinkinase C und Calcineurin beteiligt sind und die zur Hypertrophie und Insuffizienz bzw. zu Tachyarrhythmien führen. Um diese mögliche Beteiligung von TRP-Kanälen zu verifizieren, werden wir 1) einzelne TRPs in Kardiomyozyten identifizieren; 2) durch TRPs hervorgerufene Ca2+-Signale und Ströme in Kardiomyozyten analysieren; 3) TRPC-defiziente Mäuse im Vergleich zu Wildtyptieren im Hinblick auf die Herzfunktion charakterisieren; 4) TRPM4- bzw. TRPM5-defiziente Mäusen im Vergleich zu Wildtyptieren hinsichtlich der kardialen Rhythmizität unter „normalen“ und Ca2+-overload-Bedingungen untersuchen und 5) versuchen, die in 1) bis 4) erzielten Ergebnisse auf menschliches Herzgewebe zu übertragen. Unsere Hypothesen sind, dass TRPC- und TRPM4-Kanäle an der Pathogenese von Herzhypertrophie bzw. Tachyarrhythmien beteiligt sind und Zielmoleküle neuer medikamentöser Strategien für diese Erkrankungen darstellen. Einen Großteil der für die vorgeschlagenen Untersuchungen relevanten TRP-defizienten Maus-Tiermodelle haben wir in Homburg hergestellt; weitere stehen im Rahmen von Kooperationen zur Verfügung. Wir haben weiter spezifische Antikörper gegen einige der relevanten TRPs hergestellt, welche die Identifizierung der TRP-Proteine in Kardiomyozyten ermöglichen. Unser Ziel ist es, die an der Maus erhobenen Befunde in Zusammenarbeit mit den Teilprojekten der beantragten Klinischen Forschergruppe auf den Menschen zu übertragen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 196: Signaltransduktion bei adaptiven und maladaptiven kardialen Remodeling-Prozessen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Veit Flockerzi