Charakterisierung TNF-induzierter, hepatozellulärer Proteine als Schutzfaktoren in der Leber der Maus

• Antragstellerin: Professorin Dr. Gisa Tiegs
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5328828

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse aus diesem Forschungsprojekt, dass TNF die Expression einer Reihe von Schutzproteinen im Hepatozyten induziert, andere Gene jedoch reprimiert. Zu den induzierten gehören Hämoxygenase-1, SOCS1, A20, clAP und Bcl-10, die über TNFR1 induziert und/oder durch TNFR2 herunterreguliert werden. Alle sind zytoprotektiv, aber nur einige Signalwege sind für die Vermittlung von TNF-Toleranz relevant. Die zytoprozektiven Proteine sind interessant als zelluläre Schutzfaktoren, können bei der Entartung von Hepatozyten zu Tumorzellen diesen aber einen Überlebensvorteil bieten. So konnten wir zeigen, dass die Hämoxygenase-1 in 50% aller untersuchten Hepatozellulären Karzinome überexprimiert ist und dass der knockdown des Enzyms in Hepatomzellen und experimentellen Tumoren zu Apoptose führt und das Tumorwachstum hemmt. Auch die durch TNF reprimierten Proteine wie Bax und USP2 könnten als therapeutische Zielstrukturen interessant sein. So zeigten erste Untersuchungen, dass USP2-41 in experimentellen Lebertumoren der Maus reprimiert ist. Diese Untersuchungen sollen auch auf andere TNF-reprimierte pro-apoptotische Gene entweder im Sinne von Überexpression und Induktion bei Tumorbehandlung oder Hemmung im Fall entzündlicher Leberschädigung ausgedehnt werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A20 contributes to tumor necrosis factor alphainduced tolerance in the mouse liver. Hepatology 2004; 40: 4(S1) 284A
  Sass G, Shembade ND, Tiegs G
  
• cDNA array analysis of TNF/TNF receptor-1 inducible cytoprotective proteins in the mouse liver: relevance of suppressors of cytokine signaling. Hepatology 2004; 40: 4(S1) 526A
  Sass G, Shembade ND, Tiegs G
  
• Cooperative signaling of the heme oxygenase products biliverdin and CO protects mice from immune-mediated liver damage. Hepatology 2004; 40:1128-1135
  Sass G, Seyfried S, Soares MCP, Yamashita K, Kaczmarek E, Neuhuber WL, Tiegs G
  
• Gene expression profiles of TNF/TNF-receptor-1-inducible cytoprotective proteins in the mouse liver. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004; 369 (SuppI 1):R 75 (Abstr. 298)
  Sass G, Shembade ND, Tiegs G
  
• A20 contributes to tumor necrosis factor alphainduced tolerance in the mouse liver by interfering with mitochondrial apoptosis. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2005; 371 (SuppI 1):R 67 (Abstr. 285)
  Sass G, Shembade ND, Tiegs G
  
• A20 vermittelt die Tumor Nekrose Faktor alphainduzierte Toleranz in der Leber der Maus über eine Expressionshemmung des proapoptotischen Proteins Bax. Z Gastroenterol 2005; 43:58 (Abstract 1.03)
  Sass G, Shembade ND, Tiegs G
  
• Tumour necrosis factor a (TNF)-TNF-receptor-1-inducible cytoprotective proteins in the mouse liver: relevance of suppressors of cytokine signalling. Biochem J 2005; 385:537-544
  Sass G, Shembade ND, Tiegs G
  
• TNF induzierte Toleranzinduktion und Transkriptionsregulation in der Leber der Maus durch Methylierung des Bax Promoters. Z Gastroenterol 2006; 44:92 (Abstract 1.44)
  Sass G, Haimerl F, Tiegs G
  
• TNFR2 überexprimierende Hepa 1-6 Zellen und memTNF-tragende Membranvesikel als Modell zur Untersuchung des proapoptotischen Zusammenspiels von TNFR1 und 2 in der Leber. Z Gastroenterol 2006; 44:92- 93 (Abstract 1.45)
  Buerbank S, Sass G, Tiegs G
  
• Antiviral activity and hepatoprotection by heme oxygenase-1 in hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2007; 133:1156-1165
  Protzer U, Seyfried S, Quasdorff M, Sass G, Svorcova M, Webb D, Bohne F, Hösel M, Schirmacher P, Tiegs G
  
• Expression of the deubiquitinating protein USP2-p41 interferes with NKKB activation in hepatocytes. J Hepatol 2007; 46 (Suppl. 1) S116 (Abstr. 292)
  Sass G, Haimerl F, Tiegs G
  
• TNF induziert in primären Hepatozyten der Maus Schutz vor Apoptose durch Expressionshemmung des Deubiquitinylierungs-Enzyms USP2. Z. Gastroenterol. 2007; 45:93 (Abstract 1.15)
  Haimerl F, Tiegs G, Sass G
  
• TNF-induced inhibition of mitochondrial apoptosis is mediated by A20-dependent down-modulation of Bax. J Immunol 2007; 179:7042-7049
  Sass G, Shembade ND, Haimerl F, Lamoureux N, Hashemolhosselni S, Tannapfel A, Tiegs G
  
• Membranständiger TNF verringert die Expression zytoprotektiver Gene in murinen Hepatozyten und Hepatomzellen. Z. Gastroenterol. 2008; 46:88 (Abstract P 1.11)
  Buerbank S, Sass G, Tiegs G
  
• TNF induziert in primären Hepatozyten der Maus Schutz vor Apoptose durch Expressionshemmung des Deubiquitinylierungs-Enzyms USP2. Z. Gastroenterol. 2008; 46:88 (Abstract P I . 13)
  Haimerl F, Sass G, Tiegs G
  
• Tumor necrosis factor-a induces hepatocyte survival by downregulation of the de-ubiquinitating enzyme USP2. J Hepatol 2008; 48 (Supp1. 2) S19 (Abstr. 45)
  Haimerl F, Sass G, Tiegs G