Untersuchung der immunregulatorischen Effekte von NKG2D-Liganden (B13)

• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5483209

Viele Tumoren exprimieren Liganden mit Spezifität für den stimulatorischen Rezeptor NKG2D, der insbesondere auf NK-Zellen und CD8+ T-Zellen gefunden wird. Wir konnten erstmals aufzeigen, dass bestimmte NKG2D-Liganden die Proliferation von T-Lymphozyten blockieren (Kriegeskorte et al. PNAS 2005), wodurch ein selektiver Vorteil für Tumorzellen erklärt werden könnte. Der zugrunde liegende Mechanismus operiert über einen bisher unbekannten Rezeptor und ist unabhängig von NKG2D. Identifizierung des Rezeptors und seiner Wirkweise sind Hauptthema des Teilprojekts. NKG2D-Liganden umfassen eine große Gruppe von strukturell sehr heterogenen Molekülen, die insbesondere auf Tumorzellen exprimiert werden. Der Nachweis immunstimualtorischer Liganden auf progressiv wachsenden Tumorzellen erscheint zunächst paradox. Erste Erklärungsversuche gelangen durch die Detektion großer Mengen an löslichen Liganden im Serum von Tumorpatienten, wodurch NKG2D-tragende Zellen von Immunreaktionen entkoppelt werden können. Unsere Arbeitsgruppe identifizierte erstmals funktionelle Unterschiede zwischen NKG2D-Liganden; dabei war insbesondere die Inhibition von T-Zellen durch bestimmte Liganden (H60 und MICA-8) interessant. Im experimentellen Tiermodell konnten wir zeigen, dass unter in vivo Bedingungen H60-Expression auf der Oberfläche etablierter Tumoren deren Wachstum stark fördert, und zwar unabhängig von der Präsenz löslicher NKG2D Liganden. In der nächsten Förderperiode wollen wir den exakten Me-chanismus der T-Zellinhibition weiter entschlüsseln. Die in vivo Manipulation dieses immunregulatorischen Rezeptorsystems könnte eine interessante neue Zielstruktur für Tumor-Therapien darstellen.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 456: Zielstrukturen für selektive Tumorinterventionen
• Antragstellende Institution: Technische Universität München (TUM)
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Dirk Busch