Entzündungsantwort von Knochenzellen nach muskulo-skeletalem Traume
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aufgrund der Bedeutung des Komplementsystems bei der posttraumatischen Entzündungsantwort und der Beobachtung, dass die Frakturheilung in mehrfach verletzten Patienten verzögert ist, untersuchten wir in diesem Teilprojekt die Rolle des Komplementsystems in knochenrelevanten Zellsystemen in vitro. Das Projekt steht in einem sehr engen inhaltlichen Zusammenhang mit TP3, das in der ersten Förderperiode die Frakturheilung im Thoraxtraumamodell der Ratte untersuchte. Dort konnten wir zeigen, dass systemisch aktiviertes Komplement an der nach einem Thoraxtrauma gestörten Frakturheilung beteiligt sein muss, da die Heilungsstörung durch systemische Gabe eines C5a-Antagonisten verhindert werden konnte. Unsere in vitro Ergebnisse zeigen, dass osteoblastäre Zellen Komplementregulatoren (CD46, CD55, CD59) und Rezeptoren (C3aR, C5aR) exprimieren und während der osteogenen Differenzierung hochregulieren, was ein Hinweis dafür ist, dass sie besonders im reifen Osteoblasten von Bedeutung sind. Auch in vivo wird C5aR von Osteoblasten, Chondrozyten und Osteoklasten besonders in Zonen der enchondralen Ossifikation im Frakturkallus exprimiert. C5aR vermittelt differenzierungsabhängig die Migration osteoblastärer Zellen gegen C5a. Aktiviertes Komplement könnte daher im Frakturkallus zur Rekrutierung Knochen aufbauender Zellen beitragen. Die Anaphylatoxine C3a und C5a verstärken zudem die IL-1ß induzierte Expression pro-inflammatorischer Zytokine (IL-6, IL-8) in Osteoblasten. Die Entzündungsantwort der Zellen könnte also in einer pro-inflammatorischen Umgebung wie dem Frakturkallus gesteigert sein. Die osteogene Differenzierungsfähigkeit von Stammzellen wurde durch die Komplementfaktoren nicht beeinflusst. Weiterhin induzierten C3a und C5a die Osteoklastenformation auch in Abwesenheit von RANKL und M-CSF und modulierte in Osteoblasten die Expression Osteoklasten regulierender Gene (RANKL, OPG, M-CSF). Aktiviertes Komplement kann also direkt wie indirekt die Osteoklastogenese beeinflussen. Zudem konnten wir zeigen, dass Knochenzellen C3 und C5 exprimieren und C5 in biologisch aktives C5a spalten können. In der nächsten Förderperiode wollen wir die Untersuchungen vor allem in vivo in Mausmodellen fortführen, um zu klären, ob die auf Zellebene erzielten Erkenntnisse zur Funktion von Komplement in Osteoblasten und Osteoklasten Relevanz für die Knochenbildung und Frakturheilung haben. Aufgrund der verwandten Fragestellungen werden die Teilprojekte TP3 und TP4 gemeinsam in TP3 weitergeführt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Complement C3a and C5a modulate osteoclast formation and inflammatory response of osteoblasts in synergism with IL-1β. J Cell Biochem 2011
Ignatius A, Schoengraf P, Kreja L, Liedert A, Recknagel S, Kandert S, Brenner R, Schneider ME, Lambris J, Huber-Lang M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jcb.23186) - The anaphylatoxin receptor C5aR is present during fracture healing in rats and mediates osteoblast migration in vitro. J Trauma 2011
Ignatius A, Ehrnthaller C, Brenner R, Kreja L, Schoengraf P, Lisson P, Blakytny R, Recknagel S, Claes L, Gebhard, F, Lambris JD, Huber-Lang, M
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1097%2FTA.0b013e3181f8aa2d)
