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FOR 2327:  VIROCARB: Glycans Controlling Non-Enveloped Virus Infections

Fachliche Zuordnung Medizin
Biologie
Chemie
Förderung Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269564371
 
Das Ziel der Forschungsgruppe VIROCARB ist es, die Rolle von Glykanen bei viralen Infektionen zu definieren. Glykane sind Zuckerstrukturen die die Zelloberflächen und sekretierten Proteine von höher evolvierten Species dekorieren. Glykane können entweder an Proteine oder Membrankomponenten (Lipide) gebunden sein, und sie fungieren als Liganden für viele körpereigenen Proteine. Pathogene verwenden oft diese Glykanstrukturen, um einen ersten Kontakt mit einer Zielzelle herzustellen, was die Voraussetzung für eine erfolgreiche Infektion darstellt. VIROCARB fokussiert sich auf drei Familien unbehüllter Viren: Noroviren, Polyomaviren und Papillomaviren. Alle drei Familien beinhalten humane Pathogene, und in allen drei Fällen wurde gezeigt, dass Glykane eine wichtige Funktion bei der Zellbindung sowie bei der Auswahl des Wirts und des Zelltropismus haben. Die Forschergruppe wird zunächst die Parameter die der Erkennung der Zuckerstrukturen zugrundeliegen bei allen drei Viren mit atomarer Auflösung bestimmen. Dieses Wissen wird verwendet, um neue antivirale Moleküle zu entwickeln welche als Inhibitoren der Viren Verwendung finden könnten. Schließlich wird ein detailliertes Verständnis der Virus-Rezeptor Interaktionen und der Vergleich dieser Interaktionen mit Antikörper-Erkennung es auch ermöglichen, die Spezifitäten der untersuchten Viren zu verändern. Das Vorhaben benötigt die intensive Zusammenarbeit von Arbeitsgruppen mit Expertise in verschiedenen Feldern, wie der Strukturaufklärung mittels Röntgenkristallographie, der Untersuchung von Interaktionen mittels NMR Spektroskopie, und der Untersuchung der Rolle der Glykane in Zellkultur und im Tiermodell. Diese Studien werden komplementiert durch chemische Expertise für die Synthese von Liganden, Expertise in Massenspektrometrie zur Analyse von verschiedenen Viruspartikeln und ihrer Zusammensetzung, und Expertise in Membranbiophysik um die Parameter, welche den Viruseintritt in die Zelle ermöglichen, zu analysieren. Die Forschungsgruppe hat diese Expertisen zusammengeführt und ist daher in einer hervorragenden Position, um einen wichtigen Beitrag zur Virusbiologie zu leisten.Die Ziele für die zweite Förderperiode sind: (i) Charakterisierung der Evolution von Glykanbindestellen in verwandten Viren und die Korrelation mit dem Wirtstropismus, (ii) Anwendung neu entwickelter Methoden für mechanistische Studien, Diagnostik und Infektionshemmung, z.B. durch Glykomimetika und Antikörper-Fragmente, (iii) Untersuchungallosterischer Effekte und Konformationsänderungen, welche durch die Bindung von Glykanen, Antikörpern und Proteinrezeptoren im Virus hervorgerufen werden, (iv) Untersuchung des Einflusses der Lipidzusammensetzung der Plasmamembran und der geometrischen Anordnung von Rezeptoren im Hinblick auf Virus Eintritt in die Zelle, und (v) Design und Test von Glykomimetika als anti-virale Verbindungen.
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