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SFB 1328:  Adeninnukleotide in Immunität und Entzündung

Fachliche Zuordnung Biologie
Chemie
Medizin
Förderung Förderung seit 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 335447717
 
Extrazelluläre und intrazelluläre Adeninnukleotide (AN) sind bedeutende und allgegenwärtige Signalmoleküle, die an der Kontrolle universeller zellulärer Prozesse beteiligt sind, einschließlich der Zell-Zell-Kommunikation und der intrazellulären Signalübertragung. Unser Hauptziel ist es, das Verständnis der regulatorischen Rolle von AN im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen zu verbessern. Spezifische Ziele umfassen die Analyse (i) entzündungsfördernder und -hemmender purinerger Signalprozesse und (ii) AN-gesteuerter, intrazellulärer Signalwege durch Ca2+-Ionen und 3',5'-zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) bei Entzündungen. Zu den wichtigen Ergebnissen der 1. Förderperiode gehört die entzündungshemmende Rolle des Adenosin(ADO)-produzierenden CD73 auf extrazellulären Vesikeln, die von T-Zellen stammen. Darüber hinaus wurde eine pro-inflammatorische, purinerge Signalübertragung in einem Schlaganfall-Tiermodell, bei experimenteller Autoimmun-Enzephalomyelitis und bei metabolischen und entzündlichen Reaktionen im Fettgewebe beobachtet.Das Nikotinsäureadenindinukleotidphosphat (NAADP) bildende Enzym und der NAADP-Rezeptor wurden als duale NADPH-Oxidase 2 (DUOX2) und HN1L/JPT2 identifiziert. Die Antagonisierung von NAADP führte zu einer Transdifferenzierung von Effektor-T-Zellen in regulatorische T-Zellen, somit ein neuer Mechanismus mit entzündungshemmendem Potenzial.In der zweiten Förderperiode werden wir die Rolle der purinergen Signalübertragung durch ATP und ADO bei der Plastizität von T-Zellen, der Aktivierung von Mastzellen und Makrophagen, der Migration dendritischer Zellen, sowie bei Entzündungen des Darms, des Fettgewebes und des zentralen Nervensystems (ZNS) untersuchen. Außerdem werden die entzündungsfördernden Wirkungen von ATP über P2X- und P2Y-Rezeptoren untersucht. Schließlich werden neue ATP-Sensoren und Modulatoren des ATP-abbauenden CD39 synthetisiert und evaluiert werden. Weiterhin sollen die molekularen Details der NAADP-abhängigen Ca2+-Signalübertragung über DUOX2, HN1L/JPT2, Typ-1-Ryanodinrezeptor und ‚two-pore‘-Ca2+-Kanäle in T-Zellen, Mastzellen und dendritischen Zellen untersucht werden. Hierzu zählen auch die im weiteren Verlauf auftretenden Veränderungen beim Ca2+-Einstrom, bei der Plastizität von Immunzellen, sowie bei Entzündungen im Darm und im ZNS. Sehr wichtig ist die weitere Entwicklung von membranpermeablen ‚prodrugs‘ von NAADP und ADPR. In T-Zellen, Astrozyten, Neuronen und braunen Adipozyten werden neue molekulare Details der cAMP-Signalübertragung untersucht, mit Schwerpunkt auf den anti-inflammatorischen Wirkungen von cAMP.Das Kernteam des SFB1328 aus Hamburg wird durch Kollegen aus Bonn, Göttingen, München und Heidelberg signifikant verstärkt. Gemeinsam werden wir ein umfassendes Bild der AN-Biologie und -Pathophysiologie entwickeln, das die Grundlage für neue Diagnose- und Behandlungsstrategien für entzündliche Erkrankungen im Verdauungstrakt, im Fettgewebe, sowie im Nervensystem bildet.  
DFG-Verfahren Sonderforschungsbereiche

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Antragstellende Institution Universität Hamburg
 
 

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