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TRR 353:  Regulation von Entscheidungen in Zelltodprozessen

Fachliche Zuordnung Biologie
Medizin
Förderung Förderung seit 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471011418
 
Der Tod einzelner Zellen ist ein häufiges Ereignis in einem Säugetierorganismus, und Störungen des Zelltods können erhebliche Folgen für die menschliche Gesundheit haben. In wohl den meisten Fällen ist Zelltod reguliert, d. h. er wird durch zelleigene Signaltransduktion ausgelöst. Die bestuntersuchte Form, die Apoptose, ist seit etwa 50 Jahren bekannt. In jüngerer Zeit wurden weitere Zelltodmodalitäten entdeckt, wie Nekroptose, Pyroptose, Ferroptose und Oxeiptose. Eine Vielzahl von Signalschritten bei Zelltodprozessen wurde beschrieben. Bei der Vielzahl der untersuchten Zellarten, Überschneidungen von Zelltodwegen mit anderen Signalereignissen und den getrennten, aber ähnlichen Aktivitäten einzelner Zelltod-Signalkomponenten ist es nicht möglich, ein umfassendes konzeptionelles oder mechanistisches Bild des Zelltods im menschlichen Körper zu zeichnen. Wir glauben, dass ein entscheidender Punkt auf dem Weg zum Verständnis des Zelltods darin besteht, zu verstehen, wie eine Zelle die Entscheidung trifft zu sterben. Diese Entscheidung hat mehrere Ebenen, und zwei wichtige Aspekte sind die molekulare Entscheidung, eine bestimmte Form des Zelltods zu initiieren, und die Entscheidung für die Wahl der Zelltodmodalität. Diese beiden Schlüsselaspekte bilden den Schwerpunkt dieses Programms. Im Bereich A werden wir versuchen, die Entscheidung, zu sterben, zu verstehen. Wir definieren verschiedene Ausgangspunkte, von denen diese Entscheidung ausgehen kann: Die Ebene der Stressintegration, der Signalintegration durch identifizierte Knotenpunkte oder die terminale Ausführung des Zelltods. So werden Signale durch Todesrezeptoren, Signale, die durch eine Infektion mit beispielhaften Krankheitserregern erzeugt werden, oder Signale, die durch multifunktionale Transkriptionsfaktoren erzeugt werden, untersucht. Entscheidungen von Signalkomplexen wie dem Tod-auslösenden Signalkomplex an Membranrezeptoren und der mitochondrialen BCL-2-Familie werden ebenso untersucht wie die Exekution durch Membranporen. Die Projekte werden sich mit der Frage nach der Wahl der Zelltodmodalität befassen. Selbst identische Stimuli können unterschiedliche Formen des Zelltods auslösen. Wie diese Entscheidung getroffen wird, ist fast völlig unklar. Die Projekte werden etwa die Abhängigkeit dieser Entscheidung vom Zelltyp, die Rolle des subzellulären Ursprungs des Signals und die post-translationalen Modifikationen von Signalmolekülen und -komplexen testen. Das Spektrum reicht von grundlegenden biophysikalischen Fragen bis zur klinischen Anwendung. Die einzelnen Projekte erreichen Kohärenz - zusätzlich zu den beiden konzeptionellen Hauptfragen - durch den Fokus auf eine begrenzte Anzahl von Zelltodmodalitäten und auf gemeinsame Signalmoleküle und Knotenpunkte. Zwei Serviceprojekte unterstützen die wissenschaftlichen Projekte. Die Arbeit dieses Konsortiums wird dazu beitragen, grundlegende Prinzipien von Zelltodentscheidungen in Biologie und Pathologie zu definieren.
DFG-Verfahren Transregios

Laufende Projekte

Antragstellende Institution Universität Konstanz
 
 

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