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SPP 1926:  Next Generation Optogenetics: Tool Development and Application

Fachliche Zuordnung Biologie
Chemie
Informatik, System- und Elektrotechnik
Materialwissenschaft und Werkstofftechnik
Medizin
Physik
Förderung Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273915538
 
In den letzten Jahren revolutionierte die Optogenetik die Forschung in den Neurowissenschaften sowie zunehmend auch in der Zellbiologie. Der Begriff "Optogenetik" subsummiert Methoden und Anwendungen, die es mithilfe genetisch kodierter oder adressierbarer, lichtgesteuerter Proteine oder Moleküle erlauben, zeitlich präzise und weitgehend nicht-invasive Kontrolle über molekulare, zelluläre (insbesondere neuronale) oder Netzwerkaktivitäten in lebenden Zellen, Geweben oder Tieren zu erlangen. Optogenetische Werkzeuge ermöglichen die Steuerung von Membranpotential, Ionenströmen, Botenstoffen, Genexpression, Protein-Wechselwirkungen oder -abbau sowie des Zelltodes. Solche Aktuatoren sind entweder natürliche lichtempfindliche Proteine, oder es werden kleine, optisch schaltbare Moleküle benutzt um endogene Proteine zu modifizieren, oft durch kovalente Verknüpfung. Optogenetik umfasst zudem genetisch kodierte optische Sensoren für Ca2+, Membranspannung, pH, oder kleine Moleküle. Die Hauptanwendungen der Optogenetik liegen in der Grundlagenforschung. Hier entstanden neue Forschungsfelder, z.B. wegen der unvergleichlichen Möglichkeiten einzelne Neurone in lebenden Tieren präzise zu manipulieren. Die exakte Kontrolle zellulärer und molekularer Aktivitäten ermöglicht es Signalprozesse in lebenden Zellen zu untersuchen. Auch im Bereich der Biomedizin entstanden neue Anwendungen, z.B. für Wirkstoff-Screening, und neue Möglichkeiten für die Wiederherstellung von Seh- und Hörvermögen, oder gar die Behandlung unheilbarer neurologischer Krankheiten bzw. von Erkrankungen des Herzens werden denkbar. Medizinische Anwendungen am Menschen setzen jedoch Jahre der Entwicklung sowie eine öffentliche Diskussion voraus. Obwohl die Optogenetik bereits viele erfolgreiche und aussichtsreiche Anwendungen ermöglicht, ist sie als Technologie noch unausgereift und muss weiter entwickelt werden. Bislang waren optogenetische Werkzeuge durch die Verfügbarkeit natürlicher Proteine begrenzt, welche die Detektion und Wandlung des Lichtsignals in eine zelluläre Wirkung gewährleisten. Aber auch jenseits des Membranpotentials ist die Lichtsteuerung (intra-)zelluläre Aktivitäten von Interesse. Passende Proteine sind jedoch in der Natur entweder nicht entstanden, oder sie wurden noch nicht entdeckt. Damit die neuen molekularen Werkzeuge in der Praxis anwendbar sind und zu relevantem Erkenntnis-gewinn führen, muss ihre Entwicklung mechanismus- und anwendungsorientiert erfolgen. Dies erfordert eine enge Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Disziplinen. Zwar ist die Kooperation über diverse Forschungsgebiete hinweg (Biophysik, Zellbiologie, Neuro-, auch Ingenieurwissenschaft) schon immer Teil des Optogenetikfeldes; jedoch ist eine bessere Integration von Entwicklung und Anwendung nötig, um neue optogenetische Anwendungen in Grundlagenforschung und Biomedizin voranzutreiben. Dabei ist es besonders wichtig, neue optogenetische Werkzeuge auch im Tiermodell zu implementieren, um ihr volles Potential nutzen zu können. Das zukünftige SPP wird eine enge Interaktion zwischen Wissenschaftlern der folgenden Disziplinen fördern: •Photobiologen, welche Proteine identifizieren, die als optogenetische Werkzeuge dienen können, sowie Biophysiker und Theoretiker, die ein funktionelles Verständnis dieser Proteine generieren; •Chemiker, die lichtgesteuerte "Schalter" für Proteine oder ganze biologische Prozesse designen und synthetisieren, welche z.T. kovalent die entsprechenden Proteine modifizieren; •Zellulär arbeitende und Verhaltensneurobiologen sowie Zellbiologen, die neue optogenetische Werkzeuge in Zellen oder in Tiermodellen implementieren und verwenden, motiviert durch den Bedarf für ein spezielles Werkzeug um Grundsatzfragen bearbeiten zu können; •Biomedizinisch orientierte Wissenschaftler und Ärzte, die die Möglichkeiten zu optogenetischer Therapie einschätzen können und solche Ansätze in Tiermodellen entwickeln; diese interagieren mit Ingenieuren oder Physikern, welche neue optoelektronische Hardware zur Steuerung der optogenetischen Werkzeuge in vivo entwickeln. Im Gegensatz zu anderen gegenwärtig DFG-geförderten Initiativen wird dieses SPP keine etablierten optogenetischen Methoden verwenden, sondern die nächste Generation optogenetischer Werkzeuge entwickeln. Dazu wird tiefgehendes biophysikalisches Verständnis der photoschaltbaren Proteine mit klaren (auch visionären) Vorstellungen über deren Einsatz in Biologie oder Biomedizin kombiniert. Nach 6 Jahren werden wir neue Werkzeuge entwickelt, charakterisiert und implementiert haben, indem wir existierende, gut funktionierende lichtgetriebene Aktivator-Module funktionell oder physikalisch mit Effektor-Domänen kombinieren, welche in der Dunkelheit inaktiv sind. Wir werden Werkzeuge mit hoher Lichtsensitivität entwickelt haben, Werkzeuge die intrazelluläre sowie neue zell-biologische Prozesse adressieren, Methoden zur hochspezifischen Expression der optogenetischen Werkzeuge in distinkte Zellsorten, und wir werden biomedizinische Ansätze in der Therapie degenerativer Krankheiten erforscht haben. Solch weitreichende Ansätze erfordern eine Zusammenarbeit über Disziplinen hinweg. Projekte im SPP werden daher interdisziplinärer Natur sein und i.d.R. Know-how und Personen aus mehr als einem Labor zusammenführen. Das SPP unterstützt daher Kollaborationsprojekte, z.B. zwischen Photobiologen und Biophysikern, oder zwischen Biophysikern und Anwendern (Biologen, Mediziner). Das SPP wird die Interaktion zwischen seinen Arbeitsgruppen fördern und zur Aus- und Weiterbildung der Mitglieder beitragen, insbesondere durch finanzielle Unterstützung von Forschungsaufenthalten zwischen den Labors, sowie durch Workshops und Sommerschulen. Das SPP verpflichtet sich, den wissenschaftlichen Nachwuchs gezielt zu fördern. Die Optogenetik erfährt ein breites öffentliches Interesse, insbesondere wegen der möglichen medizinischen Anwendungen, aber auch aufgrund der Furcht vor Missbrauch. Die Mitglieder des SPP verpflichten sich, über die Optogenetik und die Arbeit auf diesem Gebiet sowohl den interessierten Laien zu informieren, als auch als Ansprechpartner z.B. für Ethik-Kommissionen und womöglich den Gesetzgeber zu fungieren. Das SPP wird die Diskussion über Notwendigkeit und Akzeptanz des Einsatzes von Optogenetik in ichen zukünftigen Therapien begleiten.
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