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TRR 19: Inflammatorische Kardiomyopathie - Molekulare Pathogenese und Therapie
Fachliche Zuordnung
Medizin
Biologie
Biologie
Förderung
Förderung von 2004 bis 2013
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5486135
Forschungsgebiet ist die Dilatative Kardiomyopathie (DCM), eine Herzmuskelerkrankung, die durch eine Einschränkung der links- und rechtsventrikulären Funktion bei Dilatation der Ventrikel charakterisiert ist. Sie stellt neben der Koronaren Herzkrankheit (KHK) die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz dar. Bei etwa 30% dieser Patienten entwickelt sich die Insuffizienz infolge einer DCM. In Deutschland leiden etwa 500 000 Patienten an einer DCM. Infolge der hohen klinischen Relevanz des Krankheitsbildes besteht dringender Handlungsbedarf zur Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieverfahren. Die Bedeutung der DCM wird auch daran deutlich, dass die Erkrankung neben der Koronaren Herzkrankheit die Hauptindikation für eine Herztransplantation (HTX) darstellt.
Neueren Untersuchungen zufolge sind myokardiale Entzündung und/oder Virusinfektion (= Inflamma-torische Kardiomyopathie, DCMi) die häufigste Ursache einer DCM. Trotz neuester medikamentöser Therapiemaßnahmen bezüglich der Herzinsuffizienz ist die 5-Jahres-Mortalität größer als 50%. Es existieren bisher keine allgemein akzeptierten spezifischen Therapierichtlinien für die DCMi. Für die meisten Patienten ist neben symptomatischer Herzinsuffizienz-Pharmakotherapie eine HTX die derzeit einzige akzeptierte palliative Therapieoption.
Die allgemeinen Forschungsziele sind in den Teilbereichen A-C:
-- Aufklärung struktureller Determinanten der DCMi auf zellulärer und molekularer Ebene
-- Charakterisierung von Virus-Wirt-Interaktionen und deren Relevanz für den Verlauf
-- Entwicklung neuer Therapieansätze unter Einbeziehung neu gewonnener Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese
Die Ziele im Einzelnen:
-- Aufklärung exogener und genetischer Determinanten der individuell sehr unterschiedlichen Suszeptibilität für DCMi
-- Detailverständnis des "Remodelling" des Myokards im Rahmen von Virusinfektionen
-- Aufklärung der Immunmechanismen, die abhängig von viralen und wirtsspezifischen Faktoren den DCMi-Verlauf determinieren
-- Entwicklung, Evaluierung und klinische Implementierung neuer Therapieverfahren
-- Weiterentwicklung neuartiger Therapieansätze, die über die DCMi hinaus Bedeutung für die kardiovaskuläre Medizin besitzen (RNA-basierte und gentherapeutische Strategien)
-- Entwicklung neuer genetischer Tiermodelle (conditional tissue-specific knockouts usw.)
Neueren Untersuchungen zufolge sind myokardiale Entzündung und/oder Virusinfektion (= Inflamma-torische Kardiomyopathie, DCMi) die häufigste Ursache einer DCM. Trotz neuester medikamentöser Therapiemaßnahmen bezüglich der Herzinsuffizienz ist die 5-Jahres-Mortalität größer als 50%. Es existieren bisher keine allgemein akzeptierten spezifischen Therapierichtlinien für die DCMi. Für die meisten Patienten ist neben symptomatischer Herzinsuffizienz-Pharmakotherapie eine HTX die derzeit einzige akzeptierte palliative Therapieoption.
Die allgemeinen Forschungsziele sind in den Teilbereichen A-C:
-- Aufklärung struktureller Determinanten der DCMi auf zellulärer und molekularer Ebene
-- Charakterisierung von Virus-Wirt-Interaktionen und deren Relevanz für den Verlauf
-- Entwicklung neuer Therapieansätze unter Einbeziehung neu gewonnener Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese
Die Ziele im Einzelnen:
-- Aufklärung exogener und genetischer Determinanten der individuell sehr unterschiedlichen Suszeptibilität für DCMi
-- Detailverständnis des "Remodelling" des Myokards im Rahmen von Virusinfektionen
-- Aufklärung der Immunmechanismen, die abhängig von viralen und wirtsspezifischen Faktoren den DCMi-Verlauf determinieren
-- Entwicklung, Evaluierung und klinische Implementierung neuer Therapieverfahren
-- Weiterentwicklung neuartiger Therapieansätze, die über die DCMi hinaus Bedeutung für die kardiovaskuläre Medizin besitzen (RNA-basierte und gentherapeutische Strategien)
-- Entwicklung neuer genetischer Tiermodelle (conditional tissue-specific knockouts usw.)
DFG-Verfahren
Transregios
Abgeschlossene Projekte
- A01 - Analyse des Coxsackievirus- und Adenovirus-Rezeptors (CAR) in der Pathogenese von Kardiomyopathien (Teilprojektleiter Gotthardt, Michael ; Poller, Wolfgang )
- A02 - Molekulare Mechanismen des Matrix Remodeling bei Inflammatorischer Kardiomyopathie (Teilprojektleiter Schultheiss, Heinz-Peter ; Westermann, Dirk )
- A03 - Die Bedeutung der myokardialen Tissue Faktor Expression für die strukturelle Integrität und kardiale Kontraktilität bei der Inflammatorischen Kardiomyopathie (Teilprojektleiterin Rauch-Kröhnert, Ursula )
- A04 - Transkriptionelle regulatorische Netzwerke bei inflammatorischen Kardiomyopathien und ihre therapeutischen Implikationen (Teilprojektleiter Orzechowski, Hans-Dieter ; Paul, Martin )
- A05 - Bedeutung der Parvovirus B19 (B19)-Rezeptoren und der B19-Latenz in der Pathogenese der kardioendothelialen B19-Infektion (Teilprojektleiter Fechner, Henry ; Weger, Stefan )
- A06 - EMMPRIN (CD147): Ein Schlüsselprotein bei der Regulierung von Remodelierungsprozessen im Rahmen der Inflammatorischen Kardiomyopathie? (Teilprojektleiter Gawaz, Meinrad Paul ; May, Andreas E. )
- B01 - Einsatz molekularer Bibliotheken zur Identifizierung von T-Zellepitopen im Proteom von Myokarditis induzierenden Enteroviren am Beispiel des Coxsackievirus B3 (Teilprojektleiter Kern, Florian ; Volkmer, Rudolf )
- B02 - Bedeutung von klonalen T-Zell-Expansionen und funktionellen T-Zellveränderungen bei Myokarditis und dilatativer Kardiomyopathie für die Pathogenese, Prognose und den Verlauf immunmodulatorischer Therapien (Teilprojektleiter Hummel, Michael ; Noutsias, Michel ; Volk, Hans-Dieter )
- B03 - Rolle von Proteasomen in der akuten und chronischen Enterovirus-Myokarditis (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Beling, Antje ; Kloetzel, Peter Michael ; Kuckelkorn, Ulrike )
- B04 - Funktionelle Bedeutung und Immunregulation Natürlicher Killerzellen bei akuter und chronische Enterovirusmyokarditis (Teilprojektleiterinnen Klingel, Karin ; Kotsch, Ph.D., Katja )
- B05 - Parvovirus B19-assoziierte Inflammatorische Kardiomyopathie: Molekulare Mechanismen der endothelialen und diastolischen Dysfunktion (Teilprojektleiter Kandolf, Reinhard ; Lang, Florian ; Tschöpe, Carsten )
- B06 - Parvovirus B19 und endotheliale Regeneration (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Schmidt-Lucke, Caroline ; Volk, Hans-Dieter )
- B07 - Kardioprotektive und immunmodulatorische Effekte von Adiponectin bei der Inflammatorischen Kardiomyopathie (DCMi) (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Scheibenbogen, Carmen ; Skurk, Carsten )
- B08 - Bedeutung der Interaktion von Thrombozyten mit Progenitorzellen für die Pathogenese der Inflammatorischen Kardiomyopathie (Teilprojektleiter Gawaz, Meinrad Paul ; Stellos, Konstantinos )
- C01 - RNA Interferenz-vermittelte Ausschaltung negativer SERCA2a-Regulatorproteine zur Verbesserung der Ca2+-Homöostase bei DCMi (Teilprojektleiter Erdmann, Volker A. ; Fechner, Henry ; Vetter, Roland )
- C02 - Charakterisierung der inotropen Effekte kardiotroper Antikörper (Teilprojektleiter Felix, Stephan ; Herda, Lars Roman )
- C03 - Genomweite Analyse Therapie-assoziierter Veränderungen im Genexpressions-programm von DCM-Patienten - Bedeutung von Expressionssignaturen für die Diagnostik (Teilprojektleiter Kühl, Uwe ; Völker, Uwe )
- C04 - Bedeutung der membranären Carnitintransportproteine OCTN1 und OCTN2 bei der Inflammatorischen Kardiomyopathie (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Grube, Markus ; Jedlitschky, Gabriele ; Kroemer, Heyo Klaus )
- C05 - Entwicklung neuer RNA-basierter und gentherapeutischer Strategien bei Kardiomyopathien (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Poller, Wolfgang ; Scheibenbogen, Carmen )
- C06 - Bedeutung der Pathogenese der Myokarditis und der inflammatorischen Kardiomyopathie für den Einsatz mechanischer Herzunterstützungssysteme (Teilprojektleiter Hetzer, Roland )
- C07 - Mechanismen und therapeutisches Potential eines beschleunigten mitochondrialen ADP/ATP Transportes bei Inflammatorischer und Ischämischer Kardiomyopathie (Teilprojektleiterin Dörner, Andrea )
- V01 - Zentrale Aufgaben (Teilprojektleiter Poller, Wolfgang ; Schultheiss, Heinz-Peter )
- Z01 - Differentialdiagnose und Differentialtherapie der inflammatorischen Kardiomyopathie (Teilprojektleiter Felix, Stephan ; Kühl, Uwe ; Schultheiss, Heinz-Peter )
- Z02 - Zentrales Datenmanagement, Biometrie und Epidemiologie (Teilprojektleiter Hoffmann, Wolfgang )
- Z03 - Charakterisierung des kardiovaskulären Phänotyps und experimentelle Therapieansätze in Tiermodellen (Teilprojektleiter Kübler, Wolfgang ; Riad, Alexander ; Tschöpe, Carsten )
- Z04 - Phänotypische, molekularpathologische und immunologische Untersuchungen in Mausmodellen der Virus-induzierten DCMi (Teilprojektleiterin Klingel, Karin )
Antragstellende Institution
Gemeinsam FU Berlin und HU Berlin durch:
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Mitantragstellende Institution
Eberhard Karls Universität Tübingen; Freie Universität Berlin; Humboldt-Universität zu Berlin; Universität Greifswald