TRR 77:  Leberkrebs - von der molekularen Pathogenese zur zielgerichteten Therapie

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 88491948

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt zu den häufigsten, bösartigen Tumoren und bietet bislang nur eingeschränkte therapeutische Möglichkeiten. Es ist nicht nur ein relevantes Tumormodell, sondern auch ideales Paradigma der virus- und entzündungsbedingten Karzinomentstehung. Neue Entwicklungen zeigen, dass die Erkenntnisse der biomedizinischen Grundlagenforschung mit Erfolg in eine HCC-Therapie überführt werden können.
Ziel des Sonderforschungsbereichs/Transregio ist ein tief greifendes Verständnis der molekularen Hepatokarzinogenese beginnend bei ihrer Initiation infolge chronischer Lebererkrankung bis hin zu Progressionsmechanismen beim metastasierenden Tumor, um damit neue präventive, therapeutische und diagnostische Ansätze zu identifizieren: (1) allgemeine und spezifische Mechanismen chronischer Lebererkrankungen, die Lebertumoren begünstigen und initiieren, um neue präventive Strategien zu entwickeln (Projektbereich A); (2) Identifizierung und funktionelle Charakterisierung molekularer Schüsselereignisse, die das HCC fördern und unterhalten, um dadurch tumorrelevante Funktionen und vielversprechende Mechanismen bzw. Zielstrukturen für eine therapeutische Intervention darzustellen (Projektbereich B); (3) detaillierte Funktionsanalyse bereits definierter protumorigener Mechanismen, um damit eine Übertragung in eine effiziente Therapie und prädiktive Diagnostik und auch ein verbessertes Tumortargeting zu ermöglichen (Projektbereich C).
Der Sonderforschungsbereich/Transregio baut auf einer umfangreichen, gut annotierten Sammlung humaner Gewebe, Zelllinien und Mausmodelle auf, die allen Teilprojekten als gemeinsame Plattform dienen. Hierdurch wird es erstmals in der Lebertumorforschung möglich, komplexe biologische Daten aus humanen Geweben, Zellen und murinen Modellen zu vergleichen und sie mit funktionellen in-vitro- und in-vivo-Analysen zu vernetzen.
Der Sonderforschungsbereich/Transregio fokussiert biomedizinische Grundlagenforschung und präklinische Forschung und ist an beiden Standorten in ein hervorragendes Leber- und Tumorforschungsumfeld integriert und international gut vernetzt. Er bildet deshalb auch langfristig einen wichtigen internationalen Kristallisationspunkt für weitere innovative Ansätze auf dem Gebiet der Lebertumorforschung. Neue Präventionsstrategien, gezielte Therapien und prädiktive bzw. prognostische relevante Diagnostika stellen einen angestrebten Spin-off dar.

• DFG-Verfahren: Transregios

Abgeschlossene Projekte

• A01 - Einfluss der Hepatitis C Virus Proteine Core and NS5A auf Pro-karzinogene Veränderungen und HCC Entwicklung (Teilprojektleiter Bartenschlager, Ralf Friedrich Wilhelm ;  Lohmann, Volker )
• A02 - Die Rolle reaktiver Sauerstoffverbindungen in chronischen Lebererkrankungen (Teilprojektleiter Gülow, Karsten ;  Krammer, Peter H. )
• A03 - Die Rolle Natürlicher Killerzellen für die Entwicklung von der Hepatitis zum hepatozellulären Karzinom (Teilprojektleiterin Falk, Christine )
• A04 - Regulation hepatokarzinogen metabiolisierender UGT1A Gene und HCC Entwicklung in humanisierten UGT1A-SNP Mäusen (Teilprojektleiter Manns, Michael Peter ;  Strassburg, Christian )
• A05 - Untersuchungen zur Bedeutung von c-myc für die Hepatokarzinogenese (Teilprojektleiter Vogel, Arndt )
• A06 - Aufklärung der TGF-ß-Signaltransduktion während der Hepatokarzinogenese (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Dooley, Ph.D., Steven ;  Meindl-Beinker, Nadja )
• A07 - Die Regulation und Funktion des S100A8/S100A9 Proteinkomplexes bei bei der entzündungsabhängigen Leberkarzinogenese (Teilprojektleiter Angel, Peter ;  Heß, Jochen )
• B01 - Analyse des epigenetischen Profils humaner hepatozellulärer Karzinome (Teilprojektleiter Kreipe, Hans ;  Lehmann, Ulrich )
• B02 - Funktionelle Konsequenzen der durch Histondeacetylierung induzierten Alteration der microRNA Expression beim hepatozellulären Karzinom (Teilprojektleiterinnen Schlegelberger, Brigitte ;  Skawran, Britta )
• B03 - Nicht-kodierende RNAs im Hepatozellulären Karzinom (Teilprojektleiter Diederichs, Sven )
• B04 - In vitro und in vivo RNA-Interferenz Screens zur Identifikation von synthetisch lethalen Interaktionen und Modulatoren der Sensitivität gegenüber molekularen Therapien im HCC (Teilprojektleiter Geffers, Ph.D., Robert ;  Zender, Lars )
• B05 - p53-Dysregulation durch MDM-Proteine in der humanen Hepatokarzinogenese (Teilprojektleiter Longerich, Thomas ;  Radlwimmer, Bernhard ;  Schirmacher, Peter )
• B06 - p63/p73-vermittelte Apoptose und Therapieansprechen beim HCC (Teilprojektleiterin Müller-Schilling, Martina )
• B07 - Transkriptionsfaktor-abhängige Regulation des Wachstums und der Migration von HCC-Zellen (Teilprojektleiter Breuhahn, Kai )
• B08 - Die Regulation der Zentrosomenduplikation durch SCF Ubiquitin-Ligasen als pathophysiologischer Faktor in der Hepatokarzinogenese (Teilprojektleiter Malek, Nisar Peter )
• C01 - Beurteilung von Apoptosemarkern, die die Chemosensitivität von HCC bestimmen und eine frühe Identifizierung von Chemotherapie-resistenten Patienten ermöglichen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Bantel, Heike ;  Lehner, Frank )
• C02 - Identifikation von molekularen Zielstrukturen für immunologische Therapien des HCC (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Greten, Tim F. ;  Korangy, Firouzeh ;  Wirth, Thomas )
• C03 - Tumorvaskularisierung bei hepatozellulären Karzinom: Spezifische Mechanismen und therapeutische Zielstrukturen (Teilprojektleiter Augustin, Hellmut G. ;  Goerdt, Sergij )
• C04 - Regulation der Leukozytenrekrutierung in intra- und peritumoralen Blutgefäßen beim HCC (Teilprojektleiter Ryschich, Eduard ;  Schmidt, Jan )
• C05 - Hsp90 als neue chemotherapeutische Zielstruktur im HCC (Teilprojektleiter Kern, Michael ;  Mayer, Matthias Peter ;  Singer, Stephan )
• C07 - Viroimmuntherapie des HCC: Rekrutierung und Expansion dendritischer Zellen durch tumor-spezifisch replizierende Viren (Teilprojektleiter Kubicka, Stefan ;  Kühnel, Florian )
• Z01 - Verwaltungsprojekt (Teilprojektleiter Manns, Michael Peter ;  Schirmacher, Peter )
• Z02 - Integrierte Informationsplattform und projektübergreifende biostatische Auswertungen (Teilprojektleiter Kieser, Ph.D., Meinhard )

• Antragstellende Institution: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
• Mitantragstellende Institution: Medizinische Hochschule Hannover; Universitätsklinikum Heidelberg
• Beteiligte Institution: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ); Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
• Sprecher: Professor Dr. Peter Schirmacher