Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

TRR 81:  Chromatin-Veränderungen in Differenzierung und Malignität

Fachliche Zuordnung Biologie
Förderung Förderung von 2010 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 109546710
 
Die Differenzierung von Zellen, sowohl bei der normalen Entwicklung wie auch im Krankheitskontext, wird von Änderungen der Chromatinstruktur auf verschiedenen Ebenen begleitet, welche Genaktivitäten bestimmen. Auf lokaler Ebene nehmen Gene aktive oder reprimierte Chromatinstrukturen ein. Veränderungen zwischen diesen Zuständen werden durch DNA bindende Transkriptionsfaktoren vermittelt, die Histon-modifizierende u. Nukleosomen-remodellierende Enzyme zum Chromatin dirigieren. Auf globaler Ebene fördern Strukturproteine die Bildung von Chromatinschleifen und ermöglichen intra- und interchromosomale Kontakte, um grössere Genomregionen zu regulieren. Die Mechanismen beider Ebenen stehen zueinander in enger Beziehung.Der TRR81 hat das Verständnis des Wechselspiels zwischen signalübertragenden Faktoren und histonmodifizierenden Enzymen bei der Muskel- und Neuronentwicklung substantiell erweitert. Die molekularen Funktionen von Chromatin-Remodellern wurden in mehreren entwicklungsbiologischen Kontexten, wie der Herzentwicklung und der Spermatogenese, aufgeklärt. Ausserdem wurden Faktoren und Mechanismen entdeckt, die Chromosomenkonformationen, topologisch assoziierten Domänen und Promotor-Enhancer-Interaktionen in verschiedenen Zelltypen verändern. Auch das Verständnis molekularer Prozesse, die der X-Inaktivierung und der Spermatogenese zugrunde liegen, wurde entscheidend vertieft. Der Schwerpunkt dieses Antrags liegt auf der Nutzung neuer Technologien, die die Untersuchung und Veränderung von Epigenomen mit hoher Genauigkeit erlauben. Hierzu zählen die Entwicklung von Wirkstoffen zur Modulierung von Chromatinregulatoren, verbesserte CRISPR-Methoden für die präzise Veränderung genomischer DNA und die Zielsteuerung von Chromatinregulatoren an spezifische genomische Loci. Neue Methoden wurden entwickelt, einige von TRR81 Mitgliedern, um Chromatin-Interaktionen im dreidimensionalen Raum zu untersuchen. Die Sensitivität von Schlüsseltechniken wurde stark verbessert, die Analysen von Epigenomen auf Einzelzellebene ermöglichen. Zudem werden Methoden der hochauflösenden Mikroskopie durch den TRR81 kontinuierlich weiterentwickelt. Eine Stärke des TRR81 ist der Einsatz dieser Methoden an komplementären Modellen um normale und pathologische Mechanismen, die zu Chromatinveränderungen führen, zu untersuchen. Im TRR81 bearbeitete Differenzierungsmodelle sind Spermatogenese, Immunzellen und ihre signalvermittelte Aktivierung, hämatopoietische und embryonale Stammzellen, Zelllinien, die neuronale und Muskeldifferenzierung erlauben, zerebrale Organoid-Kulturen sowie Krebszellen. Untersuchte Krankheitsmodelle schliessen Tumorentstehung, neurologische Erkrankungen, Entzündung, Muskeldystrophie und Hämoglobinopathien ein. Mit den beantragten Projekten des TRR81 wird das Verständnis epigenetischer Mechanismen, die der Differenzierung in gesunden und erkrankten Zellen zugrunde liegen, vorangebracht und die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Therapieansätze geschaffen
DFG-Verfahren Transregios
Internationaler Bezug Niederlande

Abgeschlossene Projekte

Antragstellende Institution Philipps-Universität Marburg
Sprecher Professor Dr. Alexander Brehm, seit 7/2016
 
 

Zusatzinformationen

© 2024 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung