TRR 127:  Biologie der xenogenen Zell- und Organtransplantation - vom Labor in die Klinik

• Fachliche Zuordnung: Biologie ; Agrar-, Forstwissenschaften und Tiermedizin ; Medizin ; Sozial- und Verhaltenswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2024
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213602983

Der TRR 127 untersucht die Biologie der xenogenen Zell-, Gewebe- und Organtransplantation, um Konzepte für die klinische Xenotransplantation von porzinen Inselzellen, Herzklappen und Herzen zu entwickeln. Das Konsortium ist in drei Projektgruppen A, B und C strukturiert, die von zentralen Projekten in ethischen, juristischen und gesellschaftspolitischen Fragen (Z1), in Fragen der mikrobiologischen/virologischen Sicherheit (Z2) sowie durch die Bereitstellung von genetisch mehrfach-modifizierten Schweinen (Z3) und nicht-humanen Primaten (NHPs; Z4) unterstützt werden.Projektgruppe A entwickelt Konzepte, um Immunreaktionen gegen das Xenotransplantat abzuschwächen. Dies betrifft die Herunterregulation von SLA im Xenotransplantat, die Auswahl geeigneter Spender-Empfänger-Konstellationen durch SLA-HLA Matching (A1) sowie eine lokale Immunmodulation mittels Adeno-assoziierter viraler Vektoren, mikro-RNAs oder small-hairpin RNAs (A2). Zudem werden Mechanismen der Instant Blood-Mediated Inflammatory Reaction nach intraportaler Inselzell-Transplantation untersucht (A3, A5). Darüber hinaus werden Protokolle zur Toleranz-Induktion mit xenoreaktiven regulatorischen T-Zellen entwickelt (A4).Ziel von Projektgruppe B ist die Entwicklung und Charakterisierung von genetisch mehrfach-modifizierten Spenderschweinen. Transgene Schweine mit Expressionsvektoren für hCD46, hCD55, hCD59, hHO1 und hA20 (5xtg) werden mit Schweinen kombiniert, die defizient für SLA Klasse I, GGTA1, CMAH und B4GALNT2 sind (4xko), um Spender für xenogene Herzen und Herzklappen zu liefern (B1&2). Schweine, die defizient für GGTA1 und CCL2 sind sowie LEA29Y, hPD-L1 und hCD47 exprimieren (2xko, 3xtg), dienen als optimierte Spender für xenogene Inseln. Einzelzell-RNA-Sequenzierung liefert die Grundlage für eine Verbesserung der Reifung von neonatalen Schweineinseln (NPIs; B3). Projektgruppe C führt präklinische Experimente durch und erarbeitet Voraussetzungen für die Beantragung klinischer Studien. Für die xenogene Inselzell-Transplantation werden molekulare Untersuchungen zum idealen Isolationszeitpunkt und Reifungsstadium von NPIs durchgeführt (C1). Inseln von genetisch mehrfach-modifizierten Spenderschweinen werden unverkapselt intraportal in diabetische NPIs transplantiert (C3). Für makroverkapselte Schweineinseln ist eine klinische Studie beantragt. Dieses Konzept wird mit modernster Bio-Polymer-Technologie weiter optimiert (C4). Herzklappen von GGTA1/CMAH/B4GALNT2-3xko Schweinen werden mit innovativen Techniken der Dezellularisierung und Deglykosylierung verbessert (C7). Die weltweit erste erfolgreiche Serie orthotoper Transplantationen von GGTA1-ko, hCD46/hTBM-2xtg Schweineherzen in Paviane erforderte eine spezielle Perfusion der Spenderherzen, eine geeignete Immunsuppression sowie eine Medikation zur Verhinderung übermäßigen Wachstums der xenogenen Herzen. Zukünftig werden auch Herzen von 4xko, 5xtg Schweinen mit verbesserten immunsuppressiven Protokollen getestet (C8).

• DFG-Verfahren: Transregios

Laufende Projekte

• A01 - Stimulatorische und inhibitorische Rezeptor/Ligand Interaktionen als Zielstrukturen für die Verminderung von humanen Immunantworten gegen porzines Xenoantigen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Figueiredo, Constanca ;  Hundrieser, Joachim ;  Schwinzer, Reinhard )
• A02 - Lokale Immunmodulation mittels viraler Vektoren und genetischer Modifikationen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Bähr, Andrea ;  Hinkel, Rabea ;  Kupatt, Christian ;  Michel, Sebastian ;  Murray, Peter J. )
• A03 - Analyse von Entzündungsschaltkreisen der Blut-vermittelten Entzündungsreaktion (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Chavakis, Triantafyllos ;  Ludwig, Barbara ;  Waskow, Claudia )
• A04 - Regulatorische T Zellen (Tregs) in der Xenotransplantation (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Jaeckel, Elmar ;  Noyan, Fatih ;  Pohla, Heike )
• A05 - Vorhersage der Immunogenität klinisch genutzter Spenderinselisolaten im humanisierten Mausmodell (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Klymiuk, Nikolai ;  Linkermann, Andreas ;  Ludwig, Barbara ;  Waskow, Claudia )
• B01 - Modifikation des Schweine-Genoms für die Xeno-Organ-Transplantation (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Fischer, Konrad ;  Kues, Wilfried A. ;  Lucas-Hahn, Andrea ;  Niemann, Heiner ;  Petersen, Björn ;  Schnieke, Angelika )
• B03 - Genetisch modifizierte Spenderschweine mit verbesserten Pankreas-Inseln (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Böttcher, Anika ;  Kemter, Elisabeth Gabriele ;  Klymiuk, Nikolai ;  Wolf, Eckhard ;  Wünsch, Annegret )
• C01 - Optimierung von porzinen neonatalen Inseln zur klinischen Transplantationstherapie (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Bonifacio, Ph.D., Ezio ;  Cohrs, Christian ;  Gavalas, Ph.D., Anthony ;  Kemter, Elisabeth Gabriele ;  Solimena, Michele ;  Speier, Stephan )
• C03 - Behandlung des Typ 1 Diabetes mit porzinen Inselzellen: Transplantation von multitransgenen Zellen, die immunmodulierende Moleküle exprimieren (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Seissler, Jochen ;  Wolf-van Bürck, Lelia )
• C04 - Optimierung eines Konzeptes zur Makroverkapselung porciner Pankreasinseln für die Behandlung von Patienten mit Insulin-abhängigem Diabetes mellitus (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Bornstein, Ph.D., Stefan R. ;  Brendel, Mathias ;  Ludwig, Barbara ;  Peakman, Ph.D., Mark ;  Sancho Zapatero, Rocio ;  Welzel, Petra B. )
• C07 - Präklinische Prüfung von dezellularisierten (antigen-reduzierten) genmodifizierten Schweineherzklappen (Teilprojektleiter Büttner, Falk ;  Cebotari, Serghei ;  Haverich, Axel ;  Hilfiker, Andres ;  Martin, Ulrich ;  Niemann, Heiner )
• C08 - Kardiale Xenotransplantation, die letzten Schritte zur klinischen Anwendung (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Abicht, Jan-Michael ;  Brenner, Paolo ;  Buchholz, Stefan ;  Guethoff, Sonja ;  Längin, Matthias ;  Reichart, Bruno )
• V - Verwaltungsprojekt (Teilprojektleiter Wolf, Eckhard )
• Z01 - Ethische, rechte, psychosoziale und gesellschaftliche Aspekte (ELSA) der Xenotransplantation (XT) (Teilprojektleiter Hoppe, Nils ;  Marckmann, Georg ;  Reichart, Bruno ;  Sautermeister, Jochen )
• Z02 - Mikrobielle Sicherheit einschließlich Virussicherheit (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Denner, Joachim ;  Godehardt, Antonia Wiga ;  Kaufer, Ph.D., Benedikt Bertold ;  Tönjes, Ralf R. )
• Z03 - Zentrale Einrichtung für genetisch modifizierte Schweine-Linien (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Kaup, Franz-Josef ;  Keßler, Barbara ;  Kues, Wilfried A. ;  Lucas-Hahn, Andrea ;  Niemann, Heiner ;  Petersen, Björn ;  Schnieke, Angelika ;  Wolf, Eckhard )
• Z04 - Zentrale Einrichtung für nicht menschliche Primaten (NHP) (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Hinkel, Rabea ;  Kaup, Franz-Josef ;  Lampe, Karen ;  Schönmann, Uwe )

Abgeschlossene Projekte

• B02 - Genetisch modifizierte Schweine zur Modulation der vaskulären und zellulären Abstoßung (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Flisikowska, Ph.D., Tatiana ;  Knolle, Percy Alexander ;  Schnieke, Angelika )
• C06 - Xenogene Aktivierung des Komplement- und Gerinnungssystems (Teilprojektleiter Johanning, Kai ;  Ramackers, Wolf ;  Tiede, Andreas ;  Winkler, Michael )

• Antragstellende Institution: Ludwig-Maximilians-Universität München
• Mitantragstellende Institution: Medizinische Hochschule Hannover; Technische Universität Dresden
• Beteiligte Hochschule: Freie Universität Berlin; Technische Universität München (TUM)
• Beteiligte Institution: Deutsches Primatenzentrum GmbH (DPZ); Leibniz-Institut für Primatenforschung; Leibniz-Institut für Polymerforschung Dresden e.V.; Institut Biofunktionelle Polymermaterialien; im Max Bergmann Center of Biomaterials Dresden; Helmholtz Zentrum München, GmbH; Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt; Institut für Diabetesforschung; Friedrich-Loeffler-Institut ; Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit ; Institut für Nutztiergenetik; Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB); Paul-Ehrlich-Institut; Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel; DZD-Paul-Langerhans-Institut Dresden (PLID); am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden
• Sprecher: Professor Dr. Bruno Reichart, bis 6/2016; Professor Dr. Eckhard Wolf, seit 7/2017