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TRR 152:  Steuerung der Körperhomöostase durch TRP-Kanal-Module

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2014
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239283807
 
Transient receptor potential (TRP)-Kanäle sind eine große und diverse Proteinfamilie mit zentralen Rollen als vielseitige zelluläre Sensoren und Effektoren. Die fundamentale Bedeutung von TRP-Kanälen für sensorische Prozesse wurde durch den Nobel-Preis für Physiologie und Medizin 2021 deutlich herausgestellt. TRP-Proteine steuern ein breites Spektrum homöostatischer physiologischer Funktionen, illustriert durch mehr als 20 menschliche Erbkrankheiten, die durch Mutationen in 14 Trp-Genen hervorgerufen werden. Die meisten TRP-Kanal-Erkrankungen wirken sich auf Entwicklung, Metabolismus und andere homöostatische Körperfunktionen aus. Es mehren sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen TRP-Kanälen und weiteren menschlichen Erkrankungen jenseits der TRP-„Kanalopathien“. Deshalb wurden TRP-Proteine als vielversprechende therapeutische Zielstrukturen identifiziert. Auf der Grundlage der bisher erarbeiteten konzeptionellen Fortschritte und einer einzigartigen Sammlung experimenteller TRP-Kanal-Werkzeuge, bestehend aus Maus-Modellen, spezifischen Antikörpern, niedermolekularen Substanzen und fortgeschrittenen experimentellen Protokollen, verfolgt der SFB das übergeordnete Ziel, TRP-Kanäle als neue therapeutische Zielstrukturen zu validieren. Das Konsortium stellt sich den folgenden drei Herausforderungen: (1) Es besteht die absolute Notwendigkeit, unser Verständnis der (patho)physiologischen Rolle von TRP-Kanälen zu erweitern und ihren exakten Beitrag zur zellulären, Gewebs- und Körperhomöostase und dysfunktion aufzuklären. (2) Durch Anwendung neuer molekularer Ansätze wie der Einzelmolekül-Cryo-Elektronenmikroskopie zusammen mit fortgeschrittenen KI-basierten in silico-Methoden, tiefgehenden biophysikalischen Analysen und medizinischer Chemie werden wir spezifische (Photo-aktivierbare) chemische Sonden optimieren, um potentielle off-target- und off-tissue-Effekte Medikamenten-ähnlicher Substanzen zu minimieren. (3) Um die frühe klinische Translation zu befördern, werden zuverlässige und robuste präklinische Krankheitsmodelle entwickelt, die genetisch manipulierte Mausmodelle, aus menschlichen Geweben abgeleitete in vitro Organoide und gentechnisch manipulierte künstliche menschliche Gewebe umfassen. Drei zentrale Fragestellungen werden adressiert:(1)Wie setzen sich TRP-Kanal-Module in bestimmten Geweben/Zellen zusammen und wie interagieren die verschiedenen Komponenten der TRP-Kanal-Module funktionell in definierten zellulären Komparti-menten?(2)Welche physiologische Rolle haben TRP-Kanäle in vivo und was ist der genaue Mechanismus ihrer Aktivierung und Regulation?(3)Was ist der genaue Pathomechanismus, durch den dysfunktionelle TRP-Proteine menschliche Erkrankungen verursachen und welche translationalen Perspektiven können abgeleitet werden?Die grundlegenden Erkenntnisse sollen neue spezifische und maßgeschneiderte Therapieoptionen für Patienten möglich machen, deren Erkrankungen durch (dysfunktionelle) TRP-Proteine mitverursacht werden.
DFG-Verfahren Transregios

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Abgeschlossene Projekte

Antragstellende Institution Ludwig-Maximilians-Universität München
Mitantragstellende Institution Universität des Saarlandes
 
 

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