SFB 1160:  Immunpathologie aufgrund eingeschränkter Immunreaktionen (IMPATH)

Fachliche Zuordnung Medizin
Biologie
Förderung Förderung seit 2015
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256073931
 

Projektbeschreibung

Immunpathologie ist die Grundlage einer Vielzahl von Erkrankungen und kann jedes Organ betreffen. Traditionell wird angenommen, dass immunologisch vermittelte Erkrankungen durch eine Überaktivität des Immunsystems entstehen und daher Immunsuppression das richtige Therapieprinzip ist. Immunpathologie kann paradoxerweise aber auch durch eingeschränkte Immunreaktionen entstehen. Dieses Prinzip wird sehr klar durch Patienten mit angeborenen Immundefekten (PID) illustriert, bei denen spezifische genetische Veränderungen eingeschränkte Immunreaktionen verursachen, die kausal zu Immunpathologie führen. Dieses “IMPATH Paradox” hat wichtige Folgen. Aus biologischer Perspektive kann es unser Verständnis der Funktion des Immunsystems verändern. Aus klinischer Sicht wird deutlich, dass Immunstimulation oder Immunrekonstitution wichtige therapeutische Ansätze sein können. Der SFB möchte zu einem besseren Verständnis von Immunpathologie beitragen, die aus eingeschränkten Immunantworten entsteht. In den ersten beiden Förderperioden wurde gezeigt, dass das “IMPATH Paradox” ein biologisch wichtiges und klinisch relevantes Prinzip darstellt. Wir konnten eingeschränkte Immunreaktionen als Ursache von Entzündungsreaktionen in verschiedenen Krankheitsmodellen identifizieren. Hierzu gehört eine gestörte T-Zell Effektorfunktion bei viraler Hepatitis oder bei PID, gestörte B-Zell Aktivierung bei Autoimmunerkrankungen oder die gestörte Immunregulation bei entzündlicher Darmerkrankung, schwerer Pneumonie oder GvHD. Die enge Zusammenarbeit im IMPATH Konsortium hat uns auch konzeptionell auf die Herausforderungen der SARS-CoV2 Pandemie vorbereitet, was zu einer Reihe von wichtigen Forschungsbeiträgen geführt hat. In der dritten Förderperiode werden wir die Mechanismen der gestörten Immunreaktionen und der immunvermittelten Pathologien weiter erforschen und dieses Wissen für therapeutische Ansätze nutzen. In Bereich A wollen wir genetische und Antigen-induzierte Mechanismen der gestörten T-Zell-Zytotoxizität und der T-Zell-Erschöpfung verstehen und die Reversion oder Induktion der T-Zell-Erschöpfung als therapeutische Prinzipien erforschen. In Bereich B werden wir analysieren, wie die B-Zell-Rezeptor-Aktivierung durch zelleigene und extrinsische Faktoren moduliert wird und wie dies kausal mit der Autoantikörper-vermittelten Immunpathologie zusammenhängt. Wir werden die Mechanismen erforschen, wie das Mikrobiom oder ein dysreguliertes Stoffwechselmilieu mit einem Immunsystem ohne CTLA4, CD8aa IELs oder während einer GvHD interagiert und wie die resultierende Immunpathologie durch Proteinsubstitution oder metabolische Eingriffe therapiert werden kann. In Bereich C werden wir die genetischen und molekularen Mechanismen der beeinträchtigten Viruskontrolle, der Inflammasom-Homöostase und der metabolischen Makrophagen-Homöostase entschlüsseln, die zu einer unkontrollierten Immunstimulation führen, und therapeutische Zytokine evaluieren.
DFG-Verfahren Sonderforschungsbereiche

Laufende Projekte

Abgeschlossene Projekte

Antragstellende Institution Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Beteiligte Hochschule Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Sprecher Professor Dr. Stephan Ehl