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TRR 387:  Funktionalisierung des Ubiquitin Systems gegen Krebserkrankungen - UbiQancer

Fachliche Zuordnung Medizin
Biologie
Chemie
Förderung Förderung seit 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514894665
 
Trotz des Erfolgs von molekularen Therapien und immunonkologischen Ansätzen bleibt Krebs die zweithäufigste Todesursache. Die Erforschung grundlegend neuer therapeutischer Ansätze ist daher erforderlich. Obgleich die Tumor-Genomik das Verständnis von Tumorerkrankungen grundlegend verändert hat, sollte Krebs nicht ausschließlich als genetische Krankheit verstanden werden, sondern als eine Krankheit komplex-veränderter Zellfunktionen, die aus dysregulierten Proteininteraktions-Netzwerken resultieren. Das Konzept dieses CRC/TRR basiert auf der Auffassung, dass die "Sprache", durch die Proteine kommunizieren, bei Krebs dysreguliert ist, wodurch posttranslationale Modifikationen (PTMs) in den Mittelpunkt rücken. Die posttranslationale Modifikation durch Ubiquitin (Ub) wird von mehr als 1000 Genen im menschlichen Genom orchestriert und steuert den Abbau und die Funktion eines Großteils der zellulären Proteine. Aberrationen des Ubiquitin Systems konnten zuletzt direkt mit der Entstehung von Tumorerkrankungen in Verbindung gebracht werden, doch sind umfassende funktionale Erkenntnisse zu diesem System notwendig um eine schnellere und effizientere Umsetzung dieses Wissens in die klinische Anwendung zu ermöglichen. Das übergeordnete Ziel dieses CRC/TRR ist es, die Grundlage für neuartige Behandlungsstrategien zu schaffen, die auf einem mechanistischen Verständnis von aberranten Ubiquitin-abhängigen Prozessen in klinisch hochrelevanten Tumorentitäten basieren: AML und B Zell-Neoplasien sowie Lungen- und Kolorektal-Krebserkrankungen. Dabei geht diese Initiative davon aus, dass validierte Vulnerabilitäten aus dem Ubiquitin System neue Zielstrukturen für innovative Therapie-Ansätze darstellen. Gleichzeitig ermöglicht die Protein-abbauende Natur des Ubiquitin-Proteasom-Systems das „Targeted Protein Degradation“ (TPD) Konzept, insbesondere die PROTAC Technologie. Unser Ziel ist daher die Etablierung eines Forschungs-Schwerpunkts zur Entdeckung funktionalisierter Vulnerabilitäten aus dem Ubiquitin System (Forschungsbereich A) sowie die Anwendung dieser Erkenntnisse zur Entwicklung neuer Wirkstoffe (Forschungsbereich B). Zur optimalen Unterstützung dieser Struktur etabliert dieser CRC/TRR eng vernetzte und komplementäre Z-Plattformen. Z01 („target and compound profiling“) ermöglicht frühen Projekten das Phänotyp-Screening und fortgeschrittenen Projekten die Wirkstoff Validierung. Die Z02-Plattform („drug/probe discovery“) integriert „compound screening“ gegen validierte Targets mit Hit-to-Lead-Entwicklung und ermöglicht PROTAC-Entwicklung für definierte Onkoproteine. Schließlich ermöglicht Z03 („functional pathology“) eine Infrastruktur zur Target-Validierung in großen Patientenkohorten mit Schwerpunkt auf räumlich auflösenden Technologien wie CODEX und Ub-spezifischen Assays. Zusammengefasst soll diese CRC/TRR Initiative Protein-Ubiquitylierung an zentraler Stelle der Arzneimittelforschung positionieren, um neuartige Wege der Krebsbehandlung zu etablieren.
DFG-Verfahren Transregios

Laufende Projekte

Antragstellende Institution Technische Universität München (TUM)
 
 

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