SFB 1243:  Genetische und epigenetische Evolution von hämatopoetischen Neoplasien

• Fachliche Zuordnung: Biologie ; Mathematik ; Medizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278529602

Die größte Herausforderung in der Krebstherapie ist die Fähigkeit von Tumoren, sich zu entwickeln und damit dem Selektionsdruck des Körpers und der Therapien zu entgehen. Dieser evolutionäre Prozess wird durch zufällige genetische und epigenetische Veränderungen getrieben, die Tumore mit ihren Milliarden von Zellen zu einem vielfältigen und beweglichen Ziel machen. Jede Therapie muss daher die molekulare Heterogenität von Tumorzellen bei verschiedenen Krebsarten und einzelnen Patienten erfassen und gezielt bekämpfen, um einen nachhaltigen Erfolg zu gewährleisten. Gerade im Zeitalter molekular gezielter Krebstherapien ist es entscheidend, mögliche Resistenzen zu antizipieren und durch geeignete Medikamentenkombinationen und Dosierungsschemata effektiv zu verhindern und spezifische Schwachstellen des Tumors auszunutzen. Die enge Verzahnung von klinischer, molekularer, statistischer und evolutionärer Expertise innerhalb dieses CRC ermöglicht es uns, die molekularen Prozesse und Parameter, die zur Entstehung hämatopoetischer Neoplasien und Therapieresistenzen führen, zu identifizieren, zu quantifizieren und zu modellieren. Innerhalb dieses CRC untersuchen wir koordiniert myeloische und lymphatische Neoplasien mit den Schwerpunkten myelodysplastische Syndrome (MDS), akute myeloische Leukämie (AML), follikuläres Lymphom (FL), Multiples Myelom (MM) und Mantelzelllymphom (MCL). Wir untersuchen die klonale Hämatopoese und die zugrunde liegenden epigenetischen Mechanismen, die Rolle der Knochenmarknische und des Immunsystems, den Verlauf der (epi)genetischen Evolution bei medikamentöser Behandlung sowie Resistenzmechanismen gegenüber Apoptoseinduktoren, Antikörper-basierten Immuntherapien und Proteasom-Inhibitoren. Da es kein einziges perfektes Modellsystem gibt, verfolgen wir einen integrierten Ansatz, der Zellkultursysteme, Xenotransplantations- und genetische Mausmodelle kombiniert, die alle eng mit der Analyse von Patientenmaterial und Daten aus klinischen Studien verknüpft sind. Wir sind überzeugt, dass dieser interdisziplinäre Ansatz das Verständnis der grundlegenden Prozesse der Tumorevolution und letztlich die Therapieergebnisse verbessern wird.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche

Abgeschlossene Projekte

• A01 - DNA-Modifikationen bei der Evolution von hämatopoetischen Neoplasien (Teilprojektleiter Leonhardt, Heinrich )
• A03 - Evolution der regulatorischen Landschaft in hämatopoietischen Tumoren (Teilprojektleiter Schotta, Gunnar )
• A04 - Die Rolle des Ubiquitin Proteasom Systems in der Therapie-induzierten Evolution des Mantelzell Lymphoms (Teilprojektleiter Bassermann, Florian )
• A05 - Evolution von Subklonen im präklinischen Xenograft Mausmodell in Zellen von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (Teilprojektleiterin Jeremias, Ph.D., Irmela )
• A06 - Klinische und funktionelle Relevanz subklonaler Treibermutationen bei der AML (Teilprojektleiter Metzeler, Klaus )
• A07 - Die klonale Evolution der Hochrisiko-Akuten Myeloischen Leukämie (Teilprojektleiter Spiekermann, Karsten )
• A08 - Evolution von Transkriptionsfaktor-Mutationen in myeloischen Leukämien (Teilprojektleiter Greif, Philipp ;  Hiddemann, Wolfgang )
• A09 - Analyse der klonalen Hierarchie in MDS und die Beteiligung der Nische am Übergang zur sekundären AML (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Götze, Katharina Simone ;  Oostendorp, Robert A.J. )
• A10 - Identifikation und Blockade von Immunresistenzmechanismen in AML mit Antikörperderivaten (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Hopfner, Karl-Peter ;  Subklewe, Marion )
• A11 - Der Beitrag von erworbenen Mutationen in Blutstamm- und Vorläuferzellen zur onkogenen Evolution beim follikulären Lymphom (Teilprojektleiter Weigert, Oliver )
• A12 - Molekulare und zelluläre Mechanismen der klonalen Evolution in indolenten B-Zell Lymphomen (Teilprojektleiter Schmidt-Supprian, Marc )
• A13 - Untersuchung der genetischen Evolution von Prä-Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen, insbesondere Mantelzell-Lymphomen, in transgenen Mausmodellen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Rad, Roland ;  Zimber-Strobl, Ursula )
• A14 - Bestimmung genetischer und epigenetischer Heterogenität in hämatopoetischen Neoplasien mittels genomischer Einzelzellanalysen (Teilprojektleiter Enard, Wolfgang )
• A15 - Rekonstruktion der klonalen Krebsevolution mittels Änderungen im Transkriptom und somatischer Mutationen (Teilprojektleiterin Hellmann, Ines )
• A16 - Die Populationsgenetik hämatopoetischer Neoplasien (Teilprojektleiter Metzler, Dirk )
• A17 - Rechnergestützte Modelle zur Heterogenität und Differenzierung in Neoplasien (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Fuchs, Christiane ;  Theis, Fabian )
• MGKZ03 - Integriertes Graduiertenkolleg (IGK): Krebsevolution (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Enard, Wolfgang ;  Subklewe, Marion )
• Z01 - Zentrale Aufgaben (Teilprojektleiter Leonhardt, Heinrich )
• Z02 - Funktionale Genomanalyse der genetischen und epigenetischen Evolution von hämatopoetischen Neoplasien durch Hochdurchsatz-Sequenzierung (Teilprojektleiter Blum, Helmut )

• Antragstellende Institution: Ludwig-Maximilians-Universität München
• Beteiligte Hochschule: Technische Universität München (TUM)
• Beteiligte Institution: Helmholtz Zentrum München; Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt
• Sprecher: Professor Dr. Heinrich Leonhardt