TRR 54:  Wachstum und Überleben, Plastizität und zelluläre Interaktivität lymphatischer Neoplasien

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 34712712

Die genetischen Grundlagen der malignen Entartung zu verstehen, ist eine Kardinalaufgabe der molekularen Onkologie. Über Dekaden galt der Fokus der Forschung der Identifizierung von aktivierten Onkogenen oder inaktivierten Tumorsuppressorgenen, um spezifische Krebspathogenesen durch das komplexe Zusammenspiel dieser aberranten Genaktivitäten zu erklären und in nächster Konsequenz die Bedeutung der genetischen Läsionen als mögliche Angriffspunkte zielgerichteter Therapien zu prüfen.
Der Sonderforschungsbereich/Transregio beabsichtigt, diese Erkenntnisebene in ein komplexeres Verständnis der Tumorentstehung, welches verschiedene zelluläre Zustandsformen und die Wechselwirkungen mit dem Tumor-Mikromilieu berücksichtigt, "multidimensional" zu integrieren.
Dabei stehen Plastizität der Tumorzellen, ihre Überlebensstrategien sowie Tumor-"altered tumour"- bzw. Tumor-Wirt-Interaktionen im Kern des wissenschaftlichen Interesses. Konkret bedeutet dies für das Verbundprojekt, sich nicht nur mit deregulierten Schlüsselsignalwegen des lymphatischen Wachstums und Überlebens sowie zentralen onkogenen Aktivitäten zu beschäftigen, sondern auch die phänotypische Vielgestaltigkeit (epi-)genetisch reprogrammierter Tumorzellen, die funktionellen Aspekte des Nebeneinanders von apoptotischen, seneszenten und proliferierenden Zustandsformen des Tumorzell-Pools sowie die Interaktion der neoplastischen Zellelemente mit Komponenten des Wirts gezielt zu untersuchen. Durch den Einsatz physiologischer, komplexer Ko-Kultur- und in-vivo-Maus-Lymphommodelle erwartet der Forschungsverbund, nicht nur grundsätzlich neue Aspekte der Biologie maligner Lymphome aufzudecken, sondern hieraus konzeptionell neue molekulare Therapien ableiten zu können.
Der Sonderforschungsbereich/Transregio beschäftigt sich dabei gezielt mit solchen Lymphom-Entitäten, in denen allein (Tumor-)Zell-autonome Veränderungen Klinik und Therapieverhalten nicht hinreichend zu erklären vermögen: das klassische Hodgkin-Lymphom (HL) mit seinem dominierenden entzündungsähnlichen Begleitinfiltrat nicht-neoplastischer Leukozyten, das Multiple Myelom mit seiner häufigen Präsentation als destruktive "Myeloma Bone Disease" und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), deren klinischer Verlauf maßgeblich von Art und Ausmaß infiltrierender Immunzellen abzuhängen scheint.
Der Sonderforschungsbereich/Transregio möchte wesentliche Informationen darüber gewinnen, ob neben klassischer zytostatischer Therapie und neuen, an tumorspezifischen Läsionen angreifenden "targeted therapies" auch konzeptionelle Therapien wirksam sein können, deren Angriffspunkte sich eher als funktionell deregulierte und das Tumormikromilieu einschließende biologische Prinzipien verstehen lassen.

• DFG-Verfahren: Transregios

Abgeschlossene Projekte

• A01 - CD30-Sigaling während der normalen B-Zell-Entwicklung und Tumorentstehung (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Bornkamm, Georg Wilhelm ;  Zimber-Strobl, Ursula )
• A02 - Funktionelle Bedeutung selektiv NF-kB/Rel- und IKK-mediierter Gensignaturen in Hodgkin-Lymphom-Zellen und in der Lymphomgenese (Teilprojektleiter Scheidereit, Claus )
• A03 - Evaluierung der IKK2/ß-Inhibition als therapeutischer Ansatz bei B-Zell-Lymphomen und der Rolle der c-Rel-Überexpression in der B-Zell-Lymphomgenese (Teilprojektleiter Schmidt-Supprian, Marc )
• A04 - Funktionelle Plastizität hypermutierender B-Zell-Lymphome (Teilprojektleiterin Jungnickel, Berit )
• A05 - Funktionelle Charakterisierung des im diffus-großzeiligen B-Zell-Lymphom durch Immunglobulingen-Translokation deregulierten SET-Domänen-Proteins BCL 12 (Teilprojektleiter Ruland, Jürgen )
• A06 - Die Bedeutung von Differenzierungsstatus und Plastizität der Ursprungszelle für die Pathogenese des anaplastisch-großzelligen Lymphoms anhand eines konditionalen NPM-ALK-Mausmodells (Teilprojektleiter Duyster, Justus ;  Miething, Cornelius )
• A07 - Chemotherapie-induzierte Apoptose und Seneszenz: Interaktion mit dem adaptiven Immunsystem am Beispiel c-myc-induzierter B-Zell-Lymphome der Maus (Teilprojektleiter Bornkamm, Georg Wilhelm ;  Gerbitz, Armin ;  Schmitt, Clemens A. )
• B01 - Die pathophysiologische Bedeutung der linienspezifischen Transkriptionsfaktoren PU.1 und C/EBPa für Identität und Tumorigenese B-lymphatischer Neoplasien (Teilprojektleiter Rosenbauer, Frank )
• B02 - Molekulargenetik der C/EBP-vermittelten myeloid-lymphoiden Plastizität (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Kowenz-Leutz, Elisabeth ;  Leutz, Achim ;  Scheller, Ph.D., Marina )
• B03 - Mechanismen und Konsequenzen ABF-1- und Id2-vermittelter Plastizität für die maligne Transformation lymphatischer Zellen (Teilprojektleiter Dörken, Bernd ;  Janz, Martin ;  Mathas, Stephan )
• B04 - Epigenetische Komponenten zellulärer Transdifferenzierung in der molekularen Pathogenese von Hogdkin-Lymphomen und diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen (Teilprojektleiter Hummel, Michael ;  Stein, Harald )
• B05 - Die Bedeutung von E2F6/Polycomb-Komplexen für die Identität normaler lymphatischer Zellen und ihre Deregulation bei lymphatischen Neoplasien (Teilprojektleiter Hagemeier, Christian )
• B06 - Funktionelle Dissektion und Targeting aberranter Differenzierung infolge deregulierten Notch-Signalings im Hogdkin-Lymphom und Multiplen Myelom (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Dörken, Bernd ;  Jundt, Franziska )
• C02 - Nicht-Zell-autonome Effekte Therapie-induzierter Seneszenz für das Lymphom-Wachstum in vivo (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Lee, Soyoung ;  Schmitt, Clemens A. )
• C03 - Dissektion Stroma-bedingter Zellzyklus- und Apoptose-Deregulation in Zellen der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) mit Progenitoreigenschaften (Teilprojektleiter Peschel, Christian ;  Ringshausen, Ingo )
• C04 - Nischenfunktion unreifer Osteoblasten für lymphatische Tumorzellen (Teilprojektleiter Kieslinger, Matthias )
• C05 - Die Rolle von Cks1 in Zellzyklusregulation, p27kip1-Funktionalität, Tumorentstehung und Tumorausbreitung (Teilprojektleiter Keller, Ulrich )
• C06 - Die Rolle nicht-maligner B-Lymphozyten und unreifer myeloider Zellen bei der Entstehung und Progression sporadischer B-Zell-Neoplasien und solider Tumoren (Teilprojektleiter Blankenstein, Thomas ;  Willimsky, Gerald )
• INF - Integriertes Datenmanagement (Teilprojektleiter Leser, Ulf )
• Z01 - Administration, Koordination, Organisation und wissenschaftliche Integration (Teilprojektleiter Dörken, Bernd )
• Z02 - Übertragung Modell-basierter Erkenntnisse auf humane lymphatische Neoplasien (Teilprojektleiter Hummel, Michael ;  Stein, Harald )

• Antragstellende Institution: Gemeinsam FU Berlin und HU Berlin durch:; Charité - Universitätsmedizin Berlin
• Beteiligte Hochschule: Ludwig-Maximilians-Universität München
• Mitantragstellende Institution: Freie Universität Berlin; Humboldt-Universität zu Berlin; Technische Universität München (TUM)
• Beteiligte Institution: Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ); Helmholtz Zentrum München; Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt; Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC); Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB)
• Sprecher: Professor Dr. Bernd Dörken