SFB 1140:  Nierenerkrankungen - vom Gen zum Mechanismus (KIDGEM)

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246781735

Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethoden haben zu einem beeindruckenden Fortschritt bei der Identifikation genetischer Risikofaktoren für humane Erkrankungen geführt. Die effiziente Identifizierung von Genfunktionen und die Übersetzung in therapeutische Ansätze bleiben jedoch eine Herausforderung. Um diese Herausforderung anzunehmen, hat KIDGEM drei Forschungsbereiche implementiert: Bereich A mit Focus auf genetische glomeruläre Erkrankungen, Bereich B mit Focus auf genetische tubuläre Erkrankungen und Bereich C mit Focus auf Signalübertragung bei hereditären Erkrankungen. Fortschritte in Bereich A konnten durch Identifizierung neuer Schlitzmembran-Proteinmodule, ein neues Modell des glomerulären Filters und durch die Charakterisierung epigenetischer Faktoren der Podozyten-Homöostase erzielt werden. In Bereich B konnten neue molekulare Verbindungen zwischen ziliären Protein-Modulen, Aktin-Dynamik und Metabolismus hergestellt und Transkriptionsfaktoren identifiziert werden, welche für die Spezifizierung von Tubuluszellen essentiell sind. Bereich C, mit Focus auf Aktin-Zytoskelett, Ziliogenese, Apoptose, Autophagie und mitochondrialem Metabolismus, konnte fundamentale Einblicke in übergreifende pathogenetische Mechanismen von genetischen Nierenerkrankungen gewinnen. Durch die Kombination von genetischer Epidemiologie, Genom-weiten Assoziations-Studien und genetisch manipulierbaren Tiermodellen konnte KIDGEM eine Infrastruktur implementieren, welche Gen-Entdeckung mit der Identifizierung von Gen-Funktionen verbindet. In der nächsten Förderphase wird Bereich A ein umfassendes Konzept der Schlitzmembran entwickeln, die Bedeutung von Chromatin-Modifizierung für das Podozyten-Überleben untersuchen und mittels umfangreicher Sequenzierungsstudien neue Kandidaten genetischer Nierenerkrankungen identifizieren. Neue Projekte, ausgehend von Patientenmutationen, werden die Rolle von Endozytose und nukleärer Chromatin-Modifizierung in Podozyten untersuchen. Neue Projekte in Bereich B, welcher weiterhin Ziliopathien und kongenitale Anomalien des Urintraktes untersucht, werden die Rolle von mRNA Splicing, Transport und Entzündung charakterisieren. Bereich C wird in der nächsten Förderphase die pathologischen Signale im Rahmen der von Hippel-Lindau (VHL)-Erkrankung und die Bedeutung der metabolischen Re-Programmierung im Rahmen genetischer Nierenerkrankungen untersuchen. KIDGEM hat sich zu einem hoch interaktiven, kollaborativen Forschungszentrum entwickelt, welches molekulare Mechanismen identifiziert, um den Rahmen für gezielte Therapien von genetischen Nierenerkrankungen zu entwickeln

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche

Abgeschlossene Projekte

• A01 - Hochauflösende funktionelle Proteom-Analyse der Zusammensetzung und krankheitsinduzierten Veränderungen der podozytären Schlitzmembran (Teilprojektleiter Fakler, Bernd ;  Grahammer, Florian )
• A02 - Die Rolle von NEPH- und NEPHRIN-Proteinen bei der Regulation der Morphogenese von Neuronen und in der Niere (Teilprojektleiterin Neumann-Haefelin, Elke )
• A03 - Hochauflösende Struktur- und Funktionsanalyse des NEPH-NEPHRIN-Komplexes an der Schlitzmembran (Teilprojektleiter Huber, Tobias B. )
• A04 - Charakterisierung von Risikogenen für dermatorenale Syndrome (Teilprojektleiterin Has, Cristina )
• A05 - Genetische Risikovarianten für chronische Nierenerkrankungen in einer prospektiven Studie von 5.217 Patienten (Teilprojektleiterin Köttgen, Anna )
• A06 - Die Rolle der epigenetischen Regulatoren MOF und KANSL1 bei der Nierenhomöostase (Teilprojektleiterin Akhtar, Ph.D., Asifa )
• B01 - Die Bedeutung des Anks6-Nephronophthise-Moduls in Embryogenese und Homöostase (Teilprojektleiter Kammerer, Bernd ;  Walz, Gerd )
• B02 - Funktionelle Analyse des Polycystin-1-Signalkomplexes (Teilprojektleiter Köttgen, Michael )
• B04 - Identifizierung von TULP3-Mutationen bei Patienten mit zystischen Nierenerkrankungen und verwandten Ziliopathien (Teilprojektleiter Bergmann, Carsten )
• B06 - Organspezifische Pathogenese von ziliären Signaldefekten (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Lausch, Ekkehart Ullrich ;  Schmidts, Miriam )
• B07 - Transkriptionelle Programme für Nierenspezifizierung und Reprogrammierung (Teilprojektleiter Arnold, Sebastian J. ;  Lienkamp, Soeren )
• C01 - Struktur, Funktion, und Regulation von Toxin-induzierten Mikrotubuli-basierten Zellausläufern (Teilprojektleiter Aktories, Klaus ;  Schwan, Carsten )
• C02 - Identifikation neuer Kinasesubstrate über- und unterhalb von mTOR durch Kinase Correlation Profiling (Teilprojektleiter Dengjel, Jörn )
• C03 - Die Rolle von Bim und Apoptose bei der Entstehung der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) (Teilprojektleiter Borner, Christoph )
• C04 - Organisation der mitochondrialen DNA und die mitochondriale Zytopathie der Niere (Teilprojektleiter Wiedemann, Nils )
• Z01 - Zentrale Einrichtung für fortgeschrittene Licht- und korrelative Licht- und Elektronenmikroskopie (Teilprojektleiter Eimer, Stefan ;  Nitschke, Roland )
• Z02 - Raum-zeitliche Analyse von konfokalmikroskopischen Nierendaten (Teilprojektleiter Brox, Thomas ;  Ronneberger, Olaf )
• Z03 - Geschäftsstelle des Sonderforschungsbereichs (Teilprojektleiter Walz, Gerd )

• Antragstellende Institution: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
• Beteiligte Institution: Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik; Abteilung Zelluläre und Molekulare Immunologie
• Sprecher: Professor Dr. Gerd Walz