TRR 267:
Nichtkodierende RNA im kardiovaskulären System
Fachliche Zuordnung
Medizin
Biologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403584255
Trotz erheblicher therapeutischer Fortschritte sind Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems immer noch die häufigste Todesursache in westlichen Gesellschaften und auch weltweit. Die Entwicklung neuer Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen und auf der Grundlage von Protein-Zielstrukturen hat in den letzten zwei Jahrzehnten einen immer geringeren Zusatznutzen gebracht, so dass ein Paradigmenwechsel hin zu neuen Klassen von Zielstrukturen und Arzneimitteln erforderlich wird. Nukleinsäuren eröffnen enorme Möglichkeiten, sowohl als Targets als auch als aktives therapeutisches Wirkprinzip. Dies wurde durch den Erfolg der mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffe und auch durch die Zulassung mehrerer Medikamente auf Oligonukleotidbasis deutlich. Parallel dazu wurden nichtkodierende (nc)RNA-Moleküle als eine neue Klasse von Zielmolekülen für verschiedene Krankheiten entdeckt, darunter auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei denen sich die ersten ncRNA-Zielmoleküle inzwischen in der Phase I/II der klinischen Prüfung befinden. Dennoch steht das Feld vor der gewaltigen Aufgabe, die entscheidenden ncRNAs unter den Tausenden von unerforschten Kandidaten zu identifizieren, ihre kardiovaskuläre Rolle zu definieren und ihre therapeutische Nutzung zu entwickeln. Der Sonderforschungsbereich TRR 267 wurde 2019 als erstes Forschungskonsortium in Deutschland gegründet, das sich auf ncRNAs im Krankheitskontext konzentriert. Unser Konsortium hat hochinnovative Methoden zur ncRNA-Analyse angewandt und verbessert, darunter TWAS zur Identifizierung krankheitsdisponierender SNPs in ncRNA-Genen, quantitative und räumliche Expressionsanalysen auf Einzelzellebene und RNA-Imaging auf subzellulärer Ebene. TRR 267 hat ncRNAs als Zielmoleküle für Herz-Kreislauf-Erkrankungen entdeckt, charakterisiert und validiert und einen Nachweis für ihre therapeutische Nutzung erbracht. Der TRR 267 ist inzwischen zu einem sehr sichtbaren Konsortium geworden, und unsere Strategie der Innovation und Zusammenarbeit wird dieses im Entstehen begriffene Gebiet weiter voranbringen. Ein wichtiger Aspekt sind dabei Rekrutierungs- und Karriereprogramme zur Erhöhung des Anteils von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in frühen Stadien ihrer Karriere. Wir werden auch die gemeinsame Nutzung und Analyse von Daten weiter ausbauen, um die gemeinsame Nutzung der immensen Menge an erzeugten Informationen zu optimieren. Während unsere grundsätzliche Strukturierung in zwei Forschungsbereiche für kardiovaskuläre ncRNAs beibehalten wird (A: Regulation & Wirkmechanismen, B: Krankheitsrelevanz), passen wir den Projektfokus an, um neuen wissenschaftlichen Fragestellungen gerecht zu werden. Die kontinuierliche Anpassung an neu auftretende wissenschaftliche Fragen, eine zunehmende Vernetzung mit translationalen Konsortien und strukturelle Maßnahmen werden die herausragende Stellung des TRR 267 auf dem sich entwickelnden Gebiet der nicht-kodierenden RNAs weiter stärken.
DFG-Verfahren
Transregios
Laufende Projekte
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A02 - Mex3a-abhängige Regulierung von microRNAs bei Herzkrankheiten
(Teilprojektleiter
Sattler, Michael
;
Weber, Christian
)
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A03 - Die Rolle der arcRNAs bei der Spleißreaktion auf Hypoxie
(Teilprojektleiterinnen
Müller-McNicoll, Michaela
;
Zarnack, Katharina
)
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A04 - Vaskuläre lncRNAs in der Kontrolle des BRG1-Remodeling Komplexes
(Teilprojektleiter
Brandes, Ralf P.
;
Leisegang, Matthias S.
)
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A05 - ncRNA-vermittelte Kontrolle der Aktivität von Multi-Protein-Komplexen
(Teilprojektleiter
Braun, Thomas
;
Böttger, Thomas
)
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A06 - Kontrolle der vaskulären Genexpression durch lncRNA-vermittelte Bildung von DNA:DNA:RNA Triplices
(Teilprojektleiter
Brandes, Ralf P.
;
Schwalbe, Harald
)
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A08 - Regulierung des alternativen Spleißens im Myokard durch Interaktion von CTCF und lncRNA
(Teilprojektleiter
Grote, Phillip
;
Laugwitz, Karl-Ludwig
)
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A09 - Lokalisationsabhängige Funktion von lncRNAs bei kardiovaskulären Erkrankungen: vom Mechanismus zum Phänotyp
(Teilprojektleiterin
Dumbovic, Gabrijela
)
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A10 - Durch "nicht-kodierende" RNAs kodierte Mikroproteine bei vaskulären Krankheiten
(Teilprojektleiterin
Fleming, Ph.D., Ingrid
)
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B01 - Zirkuläre RNAs als Zielmoleküle zur kardialen Prävention und zur Förderung der Kardiomyozytenproliferation
(Teilprojektleiter
Bär, Ph.D., Christian
;
Thum, Ph.D., Thomas
)
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B03 - Regulation kardialer Inflammation durch lncRNAs
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Cremer, Sebastian
;
Dimmeler, Stefanie
;
Jaé, Nicolas
)
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B04 - Lange nicht-kodierende RNAs bei Gefäßalterung, -umbau und abdominalen Aortenaneurysmen
(Teilprojektleiter
Boon, Reinier
;
Mägdefessel, Lars
)
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B05 - Genetisch bedingtes lncRNA-Spleißen und lncRNA-Isoformen bei koronarer Herzkrankheit
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Chen, Zhifen
;
Schunkert, Heribert
)
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B06 - Rolle von lncRNAs in kardialen Makrophagen bei Reparaturprozessen
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Dueck, Anne
;
Engelhardt, Stefan
;
Moretti, Ph.D., Alessandra
)
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B08 - Zellspezifisches Genome Editing zur Entschlüsselung der hypertrophen Wirkung von Meg3
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Bähr, Andrea
;
Kupatt, Christian
;
Schnieke, Angelika
)
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B10 - Entschlüsselung der Ziele von CVD-relevanten lncRNAs und genetische Analyse ihrer Wirkmechanismen in vivo
(Teilprojektleiter
Andergassen, Daniel
)
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B11 - Regulation der kardialen Innervation durch nicht-kodierende RNAs
(Teilprojektleiter
Engelhardt, Stefan
)
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Z01 - Zentrale Verwaltung
(Teilprojektleiter
Engelhardt, Stefan
)
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Z02 - Plattform für Massenspektrometrie und informatische Analyse der ncRNA-Interaktion
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Marsico, Annalisa
;
Meitinger, Thomas
;
Wittig, Ilka
)
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Z03 - Plattform für bioinformatische Analysen
(Teilprojektleiter
Gagneur, Julien
;
Schulz, Marcel
)
Abgeschlossene Projekte
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A01 - Analyse von Protein-RNA-Interaktionen in der Biogenese und Funktion von circRNAs
(Teilprojektleiterinnen
Dimmeler, Stefanie
;
Zarnack, Katharina
)
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A07 - Mechanismen zirkulärer RNAs in der Differenzierung kardiovaskulärer Zellen
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Holdt, Lesca Miriam
;
Teupser, Daniel
)
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B02 - Die Rolle von LncRNA-Loci in der frühen kardialen Zelldifferenzierung und Herzfunktion
(Teilprojektleiter
Grote, Phillip
)
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B07 - Die Rolle von Enhancer-templated RNAs bei maladaptivem Energiestoffwechsel
(Teilprojektleiter
Krishnan, Ph.D., Jaya
)
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B09 - Nicht-kodierende RNAs in der Kontrolle der kardialen Repolarisation
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Engelhardt, Stefan
;
Moretti, Ph.D., Alessandra
)