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TRR 186: Molekulare Schalter zur räumlichen und kinetischen Regulation der zellulären Signaltransmission
Fachliche Zuordnung
Biologie
Chemie
Medizin
Chemie
Medizin
Förderung
Förderung seit 2016
Webseite
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Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278001972
Die zeitliche und räumliche Koordination der Signaltransmission ist ein charakteristisches Kennzeichen zellulärer Physiologie. Biologische Signale werden durch molekulare Schalter erzeugt. Diese erlauben eine zeitliche und räumliche Koordination eines großen Spektrums zellulärer Prozesse. Typische Beispiele sind die Sekretion von Signalmolekülen, die Signal-vermittelte Endozytose, Rezeptor-vermittelte Signaltransduktionsprozesse und die circadiane Kontrolle der Genexpression. Beispiele für molekulare Schalter sind post-translationale Modifikationen und GTPasen. Durch die Aktivierung molekularer Schalter können Zellen intrazelluläre Signale an- und abschalten, um zelluläre Prozesse, die zum Beispiel durch extrazelluläre Signale ausgelöst werden, räumlich und zeitlich zu koordinieren. Zum einen erlauben diese Mechanismen die dynamische Organisation von Komponenten in Nanodomänen um einen Signalweg zu lokalisieren. Zum anderen sind molekulare Schalter die Basis dafür, einen Signalweg kinetisch zu kontrollieren. Hierbei ist ein relativer kleiner Satz von molekularen Schaltern in der Lage eine Vielzahl von zellulären Prozessen mit voneinander stark abweichenden Kinetiken zu koordinieren. Während die molekularen Mechanismen zur An- und Abschaltung molekularer Schalter zumeist im Detail verstanden sind, ist es weitgehend unklar, auf welche Weise die hierdurch ausgelösten Signaltransmissionsprozesse zeitlich und räumlich koordiniert werden können. Deshalb ist es ein übergeordnetes Ziel unseres Forschungsnetzwerkes die Frage zu klären, wie eine kleine Zahl von molekularen Schalter in der Lage ist, eine große Zahl diverser biologischer Prozesse mit unterschiedlichen Kinetiken und unterschiedlichen subzellulären Lokalisationen zu koordinieren. Hierzu benutzen wir chemisch-biologische Werkzeuge wie beispielsweise photoaktivierbare Membranlipide, mit deren Hilfe man aktive molekulare Schalter in lebenden Zellen simulieren kann. Darüber hinaus wenden wir optogenetisch oder mit kleinen Molekülen kontrollierbare Systeme an, mit denen zelluläre Prozesse synchronisiert oder die Lokalisation und Funktion von Proteinen gesteuert werden können. Diese Methoden werden durch strukturbiologische, biochemische und theoretische Ansätze wie die kinetische Modellierung oder Moleküldynamiksimulationen ergänzt. Auf diese Weise untersuchen wir die individuellen Schritte eines gegebenen Prozesses durch die Bestimmung der Zusammensetzung, Aktivierung und Zeit-abhängigen Lokalisierung der beteiligten Schlüsselkomponenten. Mit dieser Kombination interdisziplinärer Methoden kommen wir unserem Ziel näher, ein vollständiges Verständnis der zellulären Mechanismen zu erarbeiten, auf deren Basis molekulare Schalter die zeitliche und räumliche Kontrolle von komplexen zellulären Prozessen wie die Sekretion von Signalmolekülen, Rezeptorsignaltransduktion und Endozytose, die Genexpression und andere zentrale Aktivitäten ermöglichen, die vitale Zellen charakterisieren.
DFG-Verfahren
Transregios
Laufende Projekte
- A01 - Molekulare Schalter zur räumlichen und zeitlichen Koordination der Rekrutierung und Membran-translokation von FGF2 (Teilprojektleiter Ewers, Helge ; Nickel, Walter )
- A02 - Akute Kontrolle von intrazellulären Transportvorgängen durch Rab GTPasen in lebenden Geweben von Drosophila (Teilprojektleiter Boutros, Michael ; Hiesinger, Peter Robin )
- A03 - Kontrolle der synaptischen Vesikelfusion durch Ca2+ und Lipide (Teilprojektleiter Schultz, Carsten ; Sigrist, Stephan J. ; Walter, Alexander )
- A04 - Neurotransmitterfreisetzung: Räumlich-zeitliche Charakterisierung von Membranfusionsintermediaten (Teilprojektleiter Rosenmund, Christian ; Söllner, Thomas )
- A05 - Der Palmitoylierungs-Schalter in aktivierten T-Zellen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Brügger, Britta ; Freund, Christian )
- A06 - Raum-zeitliche Kontrolle des CD95-Aktivierungsmodus (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Ewers, Helge ; Martin-Villalba, Ana )
- A08 - Phosphoinositid-basierte Schalter in der endolysosomalen Membrandynamik und in der Signalgebung (Teilprojektleiter Haucke, Ph.D., Volker ; Schultz, Carsten )
- A12 - Grobskalige Molekulardynamik der Exozytosemaschine durch maschinelles Lernen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Clementi, Ph.D., Cecilia ; Noé, Frank ; Plattner, Nuria )
- A14 - Molekulare Schalter in der Steuerung oszillierender Stressantworten (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Ruggieri, Ph.D., Alessia ; Stoecklin, Georg )
- A15 - Temporäre Kontrolle des Spleißosomes zur Modulation von alternativem Spleißen (Teilprojektleiter Heyd, Florian ; Wahl, Markus C. )
- A16 - Funktionelle Charakterisierung des molekularen Timers der circadianen Uhr von Neurospora crassa (Teilprojektleiter Brunner, Michael ; Herzel, Hanspeter )
- A17 - Analyse und chemische Kontrolle essentieller molekularer Schalter des circadianen Oszillators von Säugern (Teilprojektleiter Herzel, Hanspeter ; Kramer, Achim )
- A18 - Analyse eines "SUMO Schalters" in EGF Rezeptor - abhängiger Signaltransduktion (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Blüthgen, Nils ; Melchior, Frauke )
- A19 - STARD3 als zellulärer Schalter von Organellkontaktstellen (Teilprojektleiterin Höglinger, Doris )
- A20 - Regulation kleiner GTPase-Schalter an der Schnittstelle von Trans-Golgi-Netzwerk und Recycling-Endosomen auf der Nanoskala (Teilprojektleiterin Bottanelli, Ph.D., Francesca )
- A21 - Antigenschalter vermittelt durch den Austauschkatalysator HLA-DM (Teilprojektleiter Freund, Christian ; Höfer, Thomas )
- A22 - Metabolische Schalter, die die Verfügbarkeit von NADPH und die Stresstoleranz regulieren (Teilprojektleiter Dick, Tobias ; Ralser, Markus )
- A23 - Regulation der Organell-Biogenese durch den molekularen Schalter Lipin (Teilprojektleiter Daumke, Oliver ; Schuck, Sebastian )
- A24 - Molekulare Schalter im TGF-β Signaltransduktionsweg – Die Rolle der Inositol Pyrophosphat Botenstoffe (Teilprojektleiterinnen Fiedler, Dorothea ; Klingmüller, Ursula )
- Z02 - Quantitative Bildanalyse (Teilprojektleiter Ewers, Helge )
- Z03 - Zentralprojekt (Teilprojektleiter Freund, Christian ; Nickel, Walter )
- Z04 - Werkzeuge für die Erzeugung und Untersuchung molekularer Schalter in lebenden Zellen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Brügger, Britta ; Johnsson, Kai )
Abgeschlossene Projekte
- A07 - Optische Kontrolle von Calcium-Schaltern zur Orchestrierung schneller Signalprozesse in Gehirn. (Teilprojektleiter Hegemann, Peter ; Plested, Andrew )
- A09 - Molekulare Schalter zuständig für Polarisierung und Signalgebung in intestinalen Epithelzellen (Teilprojektleiter Boulant, Steeve ; Haucke, Ph.D., Volker )
- A10 - Phosphoinositid Schalter in Neurone: Implikationen für die Membrandynamik, die axonale Morphogenese und das kortikalen Aktin-Zytoskelett (Teilprojektleiterin Eickholt, Britta )
- A11 - Systematische Charakterisierung von Phosphoinositol-Schaltern in T-Zellen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Freund, Christian ; Gavin, Anne-Claude ; Russell, Robert B. )
- A13 - Aufklärung des redox-proteolytischen Schalters zur transkriptionellen Aktivierung des Ubiquitin Proteasom Systems (UPS) in Raum und Zeit (Teilprojektleiterin Krüger, Elke Beate )
- Z01 - Molekulare Werkzeuge zum schnellen Schalten zellulärer Vorgänge (Teilprojektleiter Schultz, Carsten )
Antragstellende Institution
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Mitantragstellende Institution
Freie Universität Berlin
Beteiligte Institution
Charité - Universitätsmedizin Berlin; Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ); Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC); Max-Planck-Institut für medizinische Forschung; Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Sektion Strukturbiologie
Sektion Strukturbiologie
Sprecher
Professor Dr. Christian Freund, seit 7/2022; Professor Dr. Walter Nickel, bis 6/2022