SFB 1423:
Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion
Fachliche Zuordnung
Biologie
Chemie
Medizin
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421152132
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind Membranrezeptoren, die bei nahezu allen physiologischen Funktionen eukaryontischer Organismen eine zentrale Rolle spielen. Sie binden eine Vielzahl von agonistischen Liganden, und diese Bindung stabilisiert Konformationsänderungen, die die Aktivierung verschiedener intrazellulärer Proteine wie G-Proteine und Arrestine auslösen. GPCRs sind hochattraktive Wirkstoffziele, und unser derzeitiges strukturelles Verständnis macht eine rationale Wirkstoffentwicklung immer noch herausfordernd, aber zunehmend einfacher. Das Zusammenspiel zwischen GPCRs, ihren Liganden und intrazellulären Signalmolekülen ist jedoch komplexer als bisher angenommen. GPCRs weisen hochdynamische Strukturen auf, die in mehreren unterschiedlichen Konformationszuständen existieren und die sich in ihren funktionellen Eigenschaften unterscheiden. Diese Zustände werden durch räumlich und zeitlich definierte Molekül-Molekül-Wechselwirkungen bestimmt. Der SFB zielt darauf ab, strukturelle Merkmale in verschiedenen Aktivierungszuständen aufzuklären, die mit der GPCR-Funktion verknüpft sind. Ein breites Methodenspektrum wird synergetisch angewendet: Computer-gestützte Methoden, Strukturanalysen, ortsgerichtete Mutagenese, Crosslinking und Massenspektrometrie sowie funktionelle zellbasierte Analysen. Die strukturelle Dynamik von Peptid-GPCRs und Adhäsions-GPCRs wird mit denen der gut charakterisierten Rezeptoren verglichen, um gemeinsame Prinzipien, aber auch Unter-schiede zwischen Rezeptorgruppen und -klassen zu identifizieren. Neuartige Aspekte der Signaldynamik und Protease-aktivierter Rezeptoren werden einbezogen. Die strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und die Modulation der Rezeptoraktivierung und Signalselektivität ist die zentrale Frage aller Projekte. Insgesamt wollen wir daher folgende Fragen beantworten: Wie können wir strukturelle Momentaufnahmen, die in der ersten Förderperiode durch Strukturanalysen gewonnen wurden, in ein konsistentes Bild der dynamischen Prozesse der GPCR-Aktivierung und -Signalisierung verwandeln? Wie beeinflussen verschiedene Arten von Liganden die Dynamik und den Transport von GPCRs und die Wechselwirkung mit verschiedenen Effektorproteinen? Wie wird das Zusammenspiel von extrazellulären und intrazellulären Signal- und Kopplungs-mechanismen orchestriert? Wie können wir das Wissen über die Strukturdynamik nutzen, um Profile von Signalproteinen zu erhalten und Liganden und ihre Aktivität vorherzusagen?
DFG-Verfahren
Sonderforschungsbereiche
Laufende Projekte
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A01 - Strukturelle Aufklärung der Aktivitätsregulierung von GPCRs involviert in Metabolismus und Immunreaktionen
(Teilprojektleiter
Scheerer, Patrick
)
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A02 - Untersuchung der Struktur und Dynamik des Ghrelin/GHS-Rezeptor-Komplexes
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Hildebrand, Peter
;
Huster, Ph.D., Daniel
;
Schoeder, Clara
)
-
A03 - Die Rolle der Konformationsdynamik für Y-Rezeptor Aktivierung
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Elgeti, Matthias
;
Schmidt, Peter
;
Sinz, Andrea
)
-
A04 - Charakterisierung der molekularen Wechselwirkung zwischen Y-Rezeptoren und Arrestin
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Beck-Sickinger, Annette G.
;
Huster, Ph.D., Daniel
)
-
A05 - Strukturen von Adhäsions-GPCR mittels Kryo-Elektronenmikroskopie
(Teilprojektleiter
Scheerer, Patrick
;
Schöneberg, Torsten
;
Spahn, Christian M. T.
)
-
A06 - Enzymologie der Autoproteolyse und Signalfunktion der GAIN-Domäne von Adhäsions-GPCRs
(Teilprojektleiter
Langenhan, Tobias
;
Sträter, Norbert
)
-
A07 - Innovative Algorithmen der künstlichen Intelligenz für die Modellierung und das Docking von GPCRs
(Teilprojektleiter
Meiler, Jens
)
-
B01 - Molekulare Mechanismen von allosterischen Modulatoren an Y-Rezeptoren
(Teilprojektleiterin
Beck-Sickinger, Annette G.
)
-
B02 - Erweitertes MC4R-Signalisierungsprofil: Etablierung neuer Therapiestrategien
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Biebermann, Heike
;
Kühnen, Peter
)
-
B03 - Transiente Kontakte für Ligandenerkennung und Modulation der Rezeptoraktivierung durch die N-Termini von Y1R und Y2R
(Teilprojektleiterinnen
Kaiser, Anette
;
Sinz, Andrea
)
-
B04 - Analyse von Topologie und Dynamik molekularer Interaktionen von Y Rezeptoren in lebenden Zellen mittels nicht-kanonischer Aminosäuren
(Teilprojektleiterin
Coin, Irene
)
-
B05 - Signalintegration und –spezifizierung von Adhäsions-GPCR
(Teilprojektleiterin
Liebscher, Ines
)
-
B06 - Dynamische Modulation von aGPCR Funktionen durch Komplexbildung
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Langenhan, Tobias
;
Scholz, Nicole
)
-
C01 - Spezifität und Dynamik bei der Signalübertragung von peptidaktivierten GPCRs
(Teilprojektleiter
Hildebrand, Peter
;
Stadler, Peter Florian
)
-
C04 - Der vernachlässigte N-Terminus – Signalfilterung, Signalintegration, trans-Signalgebung von Adhäsions-GPCR
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Prömel, Simone
;
Schöneberg, Torsten
)
-
C05 - Strukturelle Dynamik der allosterischen Kopplung von GPCRs
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Bock, Andreas
;
Coin, Irene
)
-
C06 - Struktur-, Lokalisations-, Metabolismus- und Ligandenabhängige funktionelle Selektivität von GPCRs für Stoffwechselintermediate
(Teilprojektleiterin
Stäubert, Claudia
)
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C07 - Allosterische Regulation der PAR1 funktionellen Selektivität durch kovalent gebundene Peptidliganden und Rezeptor-Oligomerisierung
(Teilprojektleiter
Isermann, Berend
;
Künze, Georg
)
-
C08 - Mechanismen der Rezeptorlokalisation und der lokalen Signalübertragung
(Teilprojektleiter
Bock, Andreas
;
Lohse, Martin J.
)
-
Z01 - Organisation und Verwaltung
(Teilprojektleiterin
Beck-Sickinger, Annette G.
)
-
Z02 - Integriertes Graduiertenkolleg (MGK)
(Teilprojektleiter
Huster, Ph.D., Daniel
)
-
Z03 - Peptidsynthese und Membranprotein (GPCR) Expression
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Beck-Sickinger, Annette G.
;
Scheerer, Patrick
)
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Z04 - Computergestützte Modelle der Struktur, Dynamik und Evolution von GPCRs
(Teilprojektleiter
Hildebrand, Peter
;
Meiler, Jens
;
Stadler, Peter Florian
)
Abgeschlossene Projekte